Un enfoque integrativo para la reutilización de fármacos identifica inhibidores de HSP90AA1 aprobados por la FDA con potencial terapéutico en el cáncer colorrectal.

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de mortalidad por cáncer, y la eficacia del tratamiento se ve limitada por la heterogeneidad tumoral y la resistencia a la quimioterapia. El reposicionamiento de fármacos puede acelerar el descubrimiento mediante el uso de agentes aprobados por la FDA. Aquí, presentamos un marco de reposicionamiento multi-ómico que integra datos de secuenciación de ARN a granel y de una sola célula con farmacología de redes, modelado estructural, y validación, y lo aplicamos por primera vez en CCR. La secuenciación de ARN a granel identificó 3480 genes con expresión aumentada y 3816 genes con expresión disminuida en TCGA-COADREAD, y 602 genes con expresión aumentada y 744 genes con expresión disminuida en GSE103512.

La secuenciación de ARN de una sola célula reveló 1227 genes con expresión aumentada y 728 genes con expresión disminuida en GSE231559, y 1628 genes con expresión aumentada y 850 genes con expresión disminuida en GSE144735. La integración con cMap y ASGARD arrojó 20 candidatos; cuatro fármacos aprobados por la FDA (rifapentina, danazol, tolbutamida y triamcinolona) no se habían relacionado previamente con el CCR. Los datos de DepMap PRISM respaldaron la actividad inhibitoria. El acoplamiento y la dinámica molecular de 200 ns mostraron una unión estable de los cuatro fármacos en el sitio de unión al ATP de HSP90α, con enlaces de hidrógeno y energías libres MM/GBSA favorables (de -30,59 kcal/mol para danazol a -37,37 kcal/mol para rifapentina; referencia NVP-AUY922 -47,99 kcal/mol).

Simulaciones independientes por triplicado de los complejos de referencia y de los candidatos mejor clasificados confirmaron la fiabilidad estadística y la reproducibilidad de estos descriptores estructurales y energéticos (referencia ΔGtotal = -47,90 ± 0,08 kcal/mol). La unión directa de los cuatro compuestos a HSP90α se confirmó además mediante resonancia de plasmones superficiales. In vitro, los fármacos suprimieron la proliferación e indujeron la apoptosis en las células HCT116, LoVo y HCT-15, con valores de IC₅₀ de 2,60 a 13,15 μM.

Estos resultados identifican inhibidores de HSP90AA1 no reportados en CCR y establecen un marco de reposicionamiento generalizable.