La terapia epigenética combinada con terapia con citocinas induce reservorios de células T CD8(+) con características de células madre y nichos inmunitarios intratumorales para superar la resistencia a los inhibidores de PD-1.

El bloqueo de puntos de control inmunitarios (CPB) tiene una eficacia limitada en pacientes con cáncer colorrectal (CRC), lo que justifica el desarrollo de estrategias terapéuticas mejoradas capaces de remodelar el microambiente tumoral. Las células T CD8+ similares a células madre TCF1+, las células T CD8+ citotóxicas y los agregados linfoides se han asociado con la respuesta al CPB, ya sea individualmente o como centros inmunitarios coordinados. Evaluamos la combinación de αPD-1, el inhibidor de la histona desacetilasa de clase I, entinostat, y el superagonista de IL-15, N-803, en modelos murinos de CRC y cáncer de mama resistentes al CPB, con diferentes deficiencias en la presentación de antígenos. Se realizaron análisis proteómicos, transcriptómicos, espaciales y funcionales para identificar la remodelación inmunitaria específica del tratamiento.

Se evaluó la relevancia traslacional utilizando conjuntos de datos genómicos de cáncer tratados con CPB de acceso público y ensayos funcionales con células mononucleares de sangre periférica (PBMC) derivadas de pacientes. La terapia triple aumentó las células T CD8+ similares a células madre TCF1+ en los ganglios linfáticos y tumores que drenan el tumor, junto con un aumento de las células T CD8+ citotóxicas GZMB+ intratumorales. La eficacia terapéutica se asoció con la remodelación del microambiente tumoral, marcada de forma única por el enriquecimiento de nichos inmunitarios intratumorales que comprenden células T TCF1+ y CD8+ citotóxicas, células dendríticas convencionales tipo 1 y células B, junto con una producción concertada de citocinas y quimiocinas. Una firma transcripcional derivada de los nichos inmunitarios inducidos por la terapia triple predijo respuestas clínicas favorables en múltiples cohortes de cáncer con experiencia en CPB.

Estas respuestas se corroboraron funcionalmente mediante un aumento de los marcadores de citotoxicidad en las PBMC derivadas de pacientes in vitro. El tratamiento con entinostat, N-803 y αPD-1 potencia los nichos inmunitarios intratumorales antitumorales que comprenden células T CD8+ TCF1+. En conjunto, estos hallazgos sugieren que los nichos inmunitarios de células T CD8+ TCF1+ asociados previamente con la respuesta a αPD-1 y ausentes en los no respondedores, incluidos la mayoría de los pacientes con CRC, pueden restaurarse mediante la adición de entinostat y N-803 a la terapia con αPD-1 para tratar a los pacientes refractarios a αPD-1.