El homólogo del oncogén del sarcoma viral de rata de Kirsten (KRAS) G12D es la mutación RAS más prevalente en tumores sólidos, asociada con un mal pronóstico, y se produce principalmente en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), el cáncer colorrectal (CRC) y el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Aquí, evaluamos GFH375, un compuesto que se dirige tanto a los estados "ON" (unido a GTP) como "OFF" (unido a GDP) de las proteínas KRASG12D, en un ensayo de fase 1 de escalada de dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan la mutación KRASG12D. Los criterios de valoración primarios fueron la seguridad/tolerabilidad, la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada para la fase 2. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la farmacocinética, la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta, la tasa de control de la enfermedad, el tiempo hasta la respuesta, la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS).
Un total de 74 pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación KRASG12D, que habían recibido un tratamiento previo intensivo, recibieron GFH375 por vía oral una o dos veces al día, incluidos 43 pacientes con PDAC, 16 con NSCLC y 10 con CRC. En general, GFH375 fue bien tolerado y no se observó toxicidad limitante de la dosis en los 22 pacientes de la parte de escalada de dosis; no se alcanzó la dosis máxima tolerada. La dosis recomendada para la fase 2 de GFH375 se estableció en 600 mg una vez al día. Se notificó un evento adverso relacionado con el tratamiento de grado 5 (1,4%) como shock séptico.
Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ≥3 se produjeron en el 36,5% (27/74) de los pacientes y fueron más frecuentes en los pacientes que habían recibido previamente inhibidores de los puntos de control inmunitario. En los pacientes con PDAC, la ORR confirmada fue del 35,1% (13/37), con una duración mediana de la respuesta de 5,6 meses; la PFS mediana y la OS mediana fueron de 5,5 meses y 9,9 meses, respectivamente. En los pacientes con NSCLC, la ORR confirmada fue del 35,7% (5/14); la PFS mediana y la OS mediana fueron de 5,5 meses y 13,4 meses, respectivamente. Este ensayo demostró la seguridad/tolerabilidad manejable y la prometedora actividad antitumoral de la monoterapia con GFH375.
La parte de la fase 2 de este ensayo, con cohortes de expansión para NSCLC, PDAC, CRC y otros tumores sólidos, está en curso. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT06500676.
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