El panorama emergente de la polimerasa θ en la patogénesis tumoral y el tratamiento de precisión.

La ADN polimerasa θ (Polθ) ha surgido como un regulador central, aunque paradójico, de la estabilidad del genoma y la progresión tumoral. A diferencia de los factores convencionales de reparación del ADN, Polθ regula una vía de reparación de roturas de doble cadena propensa a errores, denominada unión de extremos mediada por theta (TMEJ), que se vuelve esencial para la supervivencia en cánceres con deficiencia de recombinación homóloga (HR) y, al mismo tiempo, alimenta la inestabilidad genómica. Esta revisión presenta una síntesis exhaustiva y actualizada de la arquitectura estructural de Polθ, sus redes reguladoras y sus funciones dependientes del contexto en las principales neoplasias malignas, incluidos los cánceres de ovario, mama, pulmón y colon. Destacamos los mecanismos recientemente descubiertos, como el eje hierro-FTH1/FTL-POLQ-RAD51 en el cáncer de ovario resistente al platino, la regulación diferencial de POLQ bajo restricción de metionina en el cáncer de mama con mutación BRCA1 y la identificación de mutaciones germinales de POLQ que definen un nuevo subtipo hereditario de cáncer colorrectal.

Más allá de la reparación del ADN, integramos la evidencia emergente que relaciona a Polθ con la tolerancia al estrés de la replicación, la reparación por escisión de bases y la modulación inmune a través de la activación del interferón de tipo I y la polarización de los macrófagos. La revisión también proporciona una evaluación crítica de los inhibidores actuales de Polθ, incluidos ART558, RP-6685, novobiocina y AB25583, centrándose en sus mecanismos, perfiles de letalidad sintética y capacidad para superar la resistencia a los inhibidores de PARP. Al conectar los mecanismos moleculares con la biología tumoral y la traslación terapéutica, esta revisión ofrece un marco único para comprender a Polθ como un biomarcador pronóstico y un objetivo de oncología de precisión, con implicaciones para las terapias combinadas que involucran radioterapia, inmunoterapia y quimioterapia.