Reprogramación metabólica en el cáncer colorrectal: mecanismos e implicaciones terapéuticas.

El cáncer colorrectal (CCR) representa el 9,6% de la carga mundial de cáncer, lo que lo convierte en el tercer cáncer más frecuente a nivel mundial, después del carcinoma de pulmón y el carcinoma de mama. También es la segunda causa más común de muerte por cáncer, responsable de aproximadamente el 9,3% de todas las tasas de mortalidad relacionadas con el cáncer.^[1] En el momento del diagnóstico, aproximadamente un quinto de los pacientes con CCR ya presentan metástasis a distancia, mientras que otro cuarto de ellos son inicialmente diagnosticados con cáncer localizado que podría eventualmente progresar a metástasis.^[2] En esta etapa, la resección quirúrgica, la quimioterapia y la radioterapia son las principales opciones terapéuticas para el CCR. Desafortunadamente, la resistencia, la recurrencia y la metástasis después de la resección radical son las principales causas de muerte relacionada con el cáncer.^[3],^[4] Dado que la mayoría de los pacientes con CCR presentan síntomas en una etapa avanzada, la exploración de nuevos biomarcadores es de gran importancia para mejorar los métodos de detección temprana, optimizar el tratamiento personalizado y reducir la mortalidad.^[5] El metabolismo abarca una red de procesos biológicos que transforman los nutrientes en pequeñas moléculas, comúnmente denominadas metabolitos.^[6],^[7] A través de una serie de transformaciones metabólicas y los metabolitos que se producen, los sistemas celulares generan la energía, los equivalentes reductores y las macromoléculas esenciales para la homeostasis y la viabilidad celular. Las mutaciones de los oncogenes y los genes supresores de tumores inducen una reprogramación metabólica en el cáncer, lo que aumenta la captación de nutrientes para mantener la producción de energía y las vías biosintéticas.^[7],^[8] Por lo tanto, comprender la intrincada interacción entre la reprogramación metabólica y el CCR es crucial para mejorar los enfoques de tratamiento del CCR. Aquí, resumimos las últimas investigaciones sobre varios tipos de reprogramación metabólica, incluido el metabolismo de la glucosa, los lípidos y los aminoácidos, así como sus relaciones con la inmunidad, el microambiente tumoral y la resistencia a los fármacos. También presentamos las vías de señalización y las mutaciones clave asociadas con la reprogramación metabólica en el CCR. Finalmente, concluimos con un resumen de la remodelación metabólica asociada con las metástasis a distancia en el CCR.

Los mecanismos básicos de la reprogramación metabólica

Reprogramación metabólica de la glucosa

Glucólisis aeróbica en el CCR

La reprogramación metabólica de la glucosa constituye una característica definitoria de las neoplasias y media la carcinogénesis colorrectal. Una de las características metabólicas más prominentes de las células cancerosas es la preferencia por la glucólisis aeróbica, comúnmente conocida como el efecto de Warburg, donde la glucosa se convierte en lactato incluso en presencia de oxígeno.^[9],^[10] La investigación indica que el fenotipo metabólico de Warburg se observa de manera ubicua en poblaciones de células que se dividen rápidamente. Más allá de las células cancerosas, otras células normales que proliferan en la naturaleza, así como los organismos unicelulares de rápido crecimiento, también participan en la glucólisis aeróbica. La mayoría de las células sanas en los tejidos donde surgen las células tumorales normalmente no utilizan la glucólisis aeróbica; este mecanismo se ha observado en un espectro de neoplasias derivadas de linajes ontogenéticos distintos. Esto sugiere que las poblaciones impulsadas por oncogenes regresan a un perfil metabólico de células que se dividen rápidamente, lo que indica que la glucólisis aeróbica proporciona una ventaja específica durante la proliferación. Algunos investigadores proponen que esta reprogramación metabólica sirve principalmente para mantener cantidades elevadas de intermediarios glicolíticos, que incluyen glucosa-6-fosfato, 3-fosfoglicerato y dihidroxiacetona fosfato, que luego se utilizan para sintetizar los componentes básicos esenciales para la biosíntesis, apoyando así las reacciones sintéticas celulares.^[11] En las células cancerosas, alrededor del 85% de la glucosa se desvía hacia la glucólisis aeróbica, incluso con un suministro suficiente de oxígeno y glucosa, y solo alrededor del 5% ingresa a las mitocondrias para la fosforilación oxidativa (OXPHOS).^[12],^[13] Si bien el rendimiento de ATP glicolítico por molécula de glucosa sigue siendo inferior a la respiración mitocondrial, el flujo glicolítico logra una aceleración de dos órdenes de magnitud en el recambio de ATP en comparación con la OXPHOS.^[14] El rendimiento de ATP de la glucólisis es relativamente bajo, pero es adecuado para satisfacer las demandas celulares. Las células que se dividen rápidamente, como las bacterias (con tiempos de duplicación que van desde unos pocos minutos hasta varias horas), necesitan ATP para seguir creciendo. En contraste, las células tumorales, que tienen un tiempo de duplicación más largo (medido en días en lugar de minutos), pueden necesitar principalmente ATP para mantener las funciones celulares básicas en lugar de para la proliferación. En consecuencia, el ATP producido a través de la glucólisis es adecuado para apoyar el desarrollo de las células tumorales.^[11],^[15]

En el contexto de la reprogramación metabólica de la glucosa en el CCR, varios mecanismos reguladores convergen para promover la glucólisis a expensas de la oxidación mitocondrial. Liu et al. demostraron que la proteína arginina metiltransferasa 1 (PRMT1) impulsa la dimetilación asimétrica de la fosfoglicerato quinasa 1 (PGK1) en R206, lo que aumenta su fosforilación en S203. Esta modificación postraduccional inhibe la función mitocondrial y redirige el flujo de carbono hacia la glucólisis.^[16] Complementando este hallazgo, Jing et al. demostraron que la expresión elevada de la subunidad D3 del complejo no-SMC condensina II (NCAPD3) en el carcinoma colorrectal está asociada clínicamente con resultados desfavorables y, a nivel mecanístico, mejora la glucólisis a través del control transcripcional. Específicamente, NCAPD3 aumenta la expresión de c-Myc para activar la expresión de enzimas glicolíticas y se coopera con E2F1 para suprimir la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH), limitando así el flujo del ciclo de Krebs.^[17] A nivel del transporte de piruvato mitocondrial, se observa con frecuencia una expresión reducida del transportador de piruvato mitocondrial 1 (MPC1), un componente central del complejo MPC junto con MPC2, en el adenocarcinoma colorrectal. La pérdida de MPC1 restringe la entrada de piruvato en las mitocondrias, altera el metabolismo oxidativo y promueve las propiedades similares a las de las células madre, lo que se correlaciona con un mayor potencial metastásico.^[18], ^[19], ^[20] Sin embargo, el perfilado metabolómico de los tumores colorrectales humanos ha demostrado que la OXPHOS sigue siendo funcional y puede operar junto con la glucólisis, lo que destaca la flexibilidad metabólica de las células del CCR. Esta interacción entre la inhibición mitocondrial y la capacidad oxidativa preservada demuestra una adaptación crítica: las células del CCR no abandonan por completo el metabolismo mitocondrial, sino que lo ajustan para apoyar la proliferación y mantener la flexibilidad metabólica.^[21] Las células madre cancerosas ilustran este principio al depender en gran medida de la glucólisis para apoyar la autorrenovación y generar resistencia a la quimioterapia, al tiempo que conservan la capacidad de involucrar las vías mitocondriales cuando sea necesario.^[22],^[23] Estos hallazgos subrayan la idea de que la reprogramación glicolítica en el CCR se apoya a varios niveles moleculares, desde modificaciones postraduccionales hasta la regulación transcripcional y el transporte mitocondrial, y que el equilibrio entre la glucólisis y la función mitocondrial está estrechamente relacionado con el mantenimiento de las células madre cancerosas y la agresividad del tumor. Aclarar cómo operan estos mecanismos reguladores será esencial para definir las dependencias metabólicas del CCR. Este conocimiento podría guiar el diseño de intervenciones que exploten las debilidades metabólicas específicas del contexto, ofreciendo en última instancia nuevas oportunidades para refinar las estrategias terapéuticas para esta enfermedad desafiante.

Además, la isoforma de la piruvato quinasa (PK) M2 facilita la transición de la OXPHOS a la glucólisis aeróbica. La fosfoenolpiruvato se convierte en piruvato mediante PKM2, que cataliza la etapa final de la glucólisis. En comparación con la variante constitutivamente activa PKM1, PKM2 es la variante principal en las células cancerosas.^[24], ^[25], ^[26], ^[27] Es importante destacar que la heterogeneidad en la dependencia glicolítica entre las líneas celulares de CCR subraya aún más la complejidad de la reprogramación metabólica de la glucosa. Aunque HCT116, HT29 y SW620 son todas líneas celulares de cáncer de colon, exhiben heterogeneidad en las vías metabólicas de la glucosa (como la glucólisis o la OXPHOS). Específicamente, después del silenciamiento de PKM1/2, las células HCT116 pueden mantener los niveles de ATP y la proliferación aumentando la OXPHOS, mientras que las células HT29 y SW620 muestran una mayor sensibilidad en las tasas de proliferación al silenciamiento de PKM1/2, lo que sugiere una mayor dependencia metabólica de la actividad de PK en estas células.^[26] Curiosamente, esta divergencia metabólica también se traduce en diferentes respuestas a los fármacos. Ginés et al. demostraron que la expresión y la localización subcelular de PKM2 se correlacionan con la sensibilidad a la oxaliplatina: el silenciamiento de PKM2 induce resistencia en las células HT29 y SW480, pero aumenta la sensibilidad en las células HCT116. A nivel mecanístico, esta discrepancia se relacionó con la regulación diferencial del gen proapoptótico BMF en lugar del estado de p53, lo que destaca que el contexto genético y molecular da forma al resultado terapéutico. En general, las perspectivas mecanísticas revelan que PKM2 contribuye no solo al flujo glicolítico, sino también a la quimiosensibilidad a través de funciones no metabólicas, y que la heterogeneidad metabólica entre las líneas celulares de CCR influye críticamente en sus perfiles de respuesta a los fármacos.^[28] A primera vista, la observación de que el silenciamiento de PKM1/2 perjudica la proliferación en las células HT29 dependientes de la glucólisis, pero mejora la resistencia a la oxaliplatina en la misma línea, puede parecer contradictoria. Sin embargo, esta discrepancia destaca el papel multifacético de PKM2, que funciona tanto como mediador del metabolismo glicolítico como regulador dependiente del contexto de las moléculas proapoptóticas (p. ej., BMF). Estos hallazgos subrayan que la heterogeneidad metabólica entre las líneas celulares de CCR se traduce en distintos perfiles de respuesta a los fármacos, lo que enfatiza la necesidad de análisis integrales que consideren tanto las funciones metabólicas como no metabólicas de PKM2. Más allá de PKM2, otras enzimas de los puntos de ramificación glicolíticos también modulan el metabolismo del CCR y la respuesta terapéutica. Por ejemplo, la fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH), que desvía el 3-fosfoglicerato (3-PGA) hacia la vía de la biosíntesis de serina, demostró a nivel mecanístico que estimula el crecimiento tumoral. Cabe señalar que, en condiciones de glucosa limitada, PHGDH interactúa con p53 para promover la muerte de las células tumorales en lugar de apoyar la síntesis de serina, lo que proporciona una justificación mecanística para las intervenciones dietéticas o basadas en el ayuno en la terapia contra el cáncer^[29] (Fig. 1).

Dentro del microambiente neoplásico, las células T reguladoras (Treg) experimentan una reprogramación metabólica distinta para preservar su capacidad inmunosupresora. Se ha demostrado que la pérdida del factor de transcripción MondoA desplaza a las Treg hacia un fenotipo glicolítico similar a Th17, lo que agrava la disfunción de las células CD8+ mediada por la interleucina-17A (IL-17A) y fomenta un microambiente inflamatorio del CCR. Terapéuticamente, restringir esta plasticidad metabólica en las Treg puede ofrecer un medio para restablecer una inmunidad antitumoral eficaz.^[30] Además, el deterioro de las células CD8+ también puede resultar de la competencia por los nutrientes, ya que los linfocitos efectores a menudo compiten con las células tumorales y otras poblaciones celulares inmunosupresoras dentro del nicho metabólico.^[31], ^[32], ^[33] Un estudio reciente, sin embargo, indica que el tejido adiposo marrón, similar al tejido tumoral, exhibe una alta utilización de glucosa. Al activar el tejido adiposo marrón mediante la exposición a bajas temperaturas, se puede privar al tumor del glucosa que necesita, inhibiendo así el crecimiento tumoral.^[34] Si bien el estudio del tejido adiposo marrón no es específico del CCR, cuando se considera junto con los hallazgos relacionados con el CCR sobre la plasticidad de las Treg y la competencia por los nutrientes, proporciona perspectivas más amplias sobre cómo se pueden aprovechar las vías metabólicas sistémicas y locales para regular la progresión tumoral y la evasión inmunitaria.

Metabolismo del lactato en el CCR

La enzima lactato deshidrogenasa (LDH), que se expresa en gran medida en numerosas células proliferantes de los mamíferos, es responsable de convertir el piruvato en lactato.^[35] A pesar de los importantes avances en la terapia del CCRC, la frecuencia de respuesta sigue siendo subóptima, y los beneficios de los tratamientos basados en 5-fluorouracilo (5-FU) a menudo se ven disminuidos por la aparición de quimiorresistencia. Por lo tanto, Dong y colaboradores investigaron el metabolismo de las células resistentes al 5-FU y encontraron niveles elevados de lactato en los tumores subcutáneos formados por estas células, junto con una importante sobreexpresión de los transportadores de monocarboxilatos (MCT1 y MCT4). En particular, las células resistentes al 5-FU mostraron una mayor sensibilidad a la sirosingopina, un inhibidor selectivo de MCT4, y una baja expresión de MCT4 mejoró su sensibilidad al 5-FU. Es importante destacar que el estudio reveló que la resistencia al 5-FU en el CCRC está estrechamente relacionada con una alteración del metabolismo de la glucosa impulsada por la señalización del factor inducible por hipoxia-1 alfa (HIF-1α). El silenciamiento de HIF-1α resultó en la disminución de la expresión de sus genes diana, incluidos LDH-A y MCT4. En modelos de xenoinjerto en ratones desnudos, la inhibición de HIF-1α restauró significativamente la sensibilidad al 5-FU y suprimió la progresión tumoral. Además, el tratamiento in vivo con el inhibidor de HIF-1α IDF-11774 produjo efectos similares a la inhibición de HIF-1α, lo que subraya su prometedor potencial traslacional para la intervención molecular dirigida.^[36] Dado que LDH-A y MCT4 son efectores posteriores de HIF-1α, estos hallazgos también sugieren que la inhibición de LDH y MCT4 puede ser eficaz in vivo. Aunque actualmente no existen estudios in vivo de la sirosingopina en el CCRC, la investigación preclínica en modelos de cáncer de mama que utilizan lonidamina y sirosingopina encapsuladas en liposomas (L@S/L) ha demostrado una modulación eficaz del pH del microambiente tumoral y la atenuación de la inmunosupresión.^[37] Por lo tanto, la aplicación de estrategias similares en el CCRC puede tener un valor exploratorio prometedor. También se ha implicado a LDH-A en la regulación de la reparación del desajuste de ADN. Aunque los inhibidores del punto de control inmunitario son eficaces en los tumores con reparación del desajuste deficiente (dMMR), más del 80% de los pacientes con CCRC presentan una reparación del desajuste competente (pMMR). Estudios recientes han revelado funciones aparentemente divergentes del metabolismo del lactato en este contexto. Por un lado, se ha demostrado que Candida tropicalis promueve la resistencia al oxaliplatino en modelos de xenoinjerto de CCRC al aumentar el flujo glucolítico y elevar la producción de lactato. El lactato, a su vez, suprime la expresión de MLH1 y MSH2 a través del eje de señalización GPR81-cAMP-PKA-CREB, lo que compromete la función de MMR y promueve la resistencia al oxaliplatino. La inhibición de la producción de lactato restauró la expresión de las proteínas de MMR y resensibilizó los tumores al oxaliplatino.^[38] Por otro lado, Zhang y colaboradores encontraron que la actividad de LDH-A regulaba positivamente la expresión de las proteínas de MMR en las células de CCRC, lo que sostenía la proliferación tumoral tanto en los antecedentes dMMR como en los pMMR. El mismo grupo relacionó además LDH-A con la sobreexpresión de genes asociados a la "stemness", como Oct4 y Sox2, lo que contribuye a un fenotipo tumoral "frío" inmunosupresor.^[39] Estas observaciones contrastantes destacan que el metabolismo del lactato puede influir en la estabilidad de MMR de forma dependiente del compartimento y del contexto. Aclarar estos distintos mecanismos resultará indispensable para diseñar intervenciones racionales basadas en mecanismos. En particular, desentrañar cómo el flujo de lactato y la actividad de LDH-A se integran con los programas de "stemness" y la evasión inmune podría ayudar a diseñar regímenes combinados que asocien inhibidores metabólicos con quimioterapia o inmunoterapia. Los trabajos futuros también deberían evaluar si la focalización de las vías de señalización del lactato o la modulación selectiva de la actividad de LDH-A pueden sensibilizar de forma diferente los subtipos de CCRC pMMR y dMMR a los tratamientos existentes.

Las investigaciones emergentes sugieren que el lactato también sirve como una fuente de carbono importante en entornos aeróbicos, que se oxida en las mitocondrias. Un estudio fundamental de 2017 realizado por Faubert y colaboradores demostró que las células de cáncer de pulmón no microcítico humano oxidan el lactato circulante como un combustible importante para el ciclo de Krebs, incluso superando a la glucosa en determinadas condiciones. Al combinar el rastreo con U-13C lactato con la eliminación mediante CRISPR/Cas9 de MCT1, demostraron que la captación de lactato depende críticamente de MCT1.^[40] En el campo del CCRC, la evidencia más reciente también apoya el papel del lactato como sustrato del ciclo de Krebs. Por ejemplo, Montal y colaboradores utilizaron el rastreo con isótopos estables y demostraron que las células de CCRC incorporaban el U-13C lactato en los intermediarios del ciclo de Krebs (p. ej., citrato, α-cetoglutarato), especialmente en condiciones de privación de nutrientes, y que la inhibición de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) reducía este flujo del ciclo de Krebs impulsado por el lactato y el crecimiento tumoral.^[41] Además, en modelos de CCRC resistentes al cetuximab, la inhibición farmacológica de MCT1 con el compuesto herramienta preclínico AR-C155858 redujo la captación y la oxidación del lactato, suprimiendo la expansión clonal ex vivo y la progresión del xenoinjerto en huéspedes inmunocomprometidos, lo que destaca el metabolismo del lactato dependiente de MCT1 como una posible vulnerabilidad terapéutica.^[42] En conjunto, la evidencia indica que el metabolismo del lactato funciona como una estrategia adaptativa en lugar de un subproducto pasivo, lo que expone posibles vulnerabilidades metabólicas que pueden explotarse terapéuticamente en el CCRC. Además, algunas investigaciones han demostrado que las células T reguladoras (Tregs) producen fuertemente MCT1 para absorber el lactato del microambiente tumoral para la gluconeogénesis, lo que refuerza la inmunosupresión. La captación de lactato por las Tregs aumenta la expresión de su proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), lo que reduce la disponibilidad de PD-1 en los linfocitos T CD8+ y perjudica la eficacia del bloqueo de PD-1.^[43],^[44] Según estos investigadores, interrumpir la simbiosis metabólica entre las Tregs y las células T citotóxicas puede mejorar la eficacia de la inmunoterapia.

Más allá de estos papeles clásicos, recientemente se ha reconocido que el lactato es un factor regulador a través de la lactilación de proteínas, especialmente en el microambiente tumoral enriquecido con glucólisis. Por ejemplo, se ha demostrado que KAT8 promueve la lactilación anormal de la lisina, lo que facilita la progresión del CCRC.^[45] También se ha informado que los niveles elevados de lactilación de histonas en pacientes con CCRC mejoran la transcripción de RUBCNL, lo que contribuye a la resistencia a la terapia con bevacizumab.^[46] Además, se ha demostrado que GPR37 activa la cascada molecular de Hippo, lo que aumenta la glucólisis y la acumulación de lactato, lo que a su vez induce la lactilación de la histona H3K18 y promueve la metástasis hepática del CCRC.^[47] Estos hallazgos destacan la lactilación como una nueva capa de regulación metabólica que relaciona la glucólisis aberrante con las modificaciones epigenéticas, la resistencia terapéutica y la progresión metastásica en el CCRC. La evidencia más reciente de Cai y colaboradores reveló además que el lactato exhibe una doble capacidad para mantener los flujos bioenergéticos y, al mismo tiempo, orquestar fundamentalmente la activación inmunológica. En los monocitos inmunológicamente entrenados, el lactato se utiliza preferentemente como combustible para el ciclo de Krebs, lo que promueve la lactilación de histonas y mejora la transcripción de los genes relacionados con la inmunidad. El silenciamiento de la lactato deshidrogenasa A (LDHA) interrumpe el metabolismo y la lactilación impulsados por el lactato, lo que da como resultado una reducción de la producción de citocinas.^[48] Este estudio destaca el lactato como un centro central en la regulación metabólica, inmunológica y epigenética de la inmunidad entrenada en los monocitos. Sin embargo, el estudio se limita a la investigación básica y no aborda modelos de enfermedades específicos ni se extiende a las aplicaciones clínicas. Los estudios futuros podrían explorar el papel de la regulación del lactato en varios contextos de enfermedades, especialmente en los microambientes tumorales, donde puede influir en los mecanismos de evasión inmunitaria. Además, las implicaciones terapéuticas del lactato en las inmunoterapias, especialmente en combinación con los inhibidores del punto de control inmunitario, deben explorarse más a fondo en entornos clínicos.

La investigación sobre las células de glioma humano ha demostrado que solo el 7% de la captación de glucosa se dedica a la producción de macromoléculas, mientras que el 93% restante se destina a la síntesis de lactato y alanina; esta partición cuantitativa depende del contexto y se presenta aquí como un ejemplo conceptual, no como una constante específica del CCRC. El alto flujo de la glucólisis hacia el lactato se produce porque la LDH convierte el piruvato en lactato, regenerando el NAD+ y manteniendo el equilibrio redox NAD+/NADH. Este equilibrio acelera la glucólisis.^[35] Además, el NAD+ es necesario para la síntesis de nucleótidos y polipéptidos; por lo tanto, la fabricación simultánea de lactato repone eficazmente el NAD+, lo que mejora la incorporación de los metabolitos de la glucosa en la biomasa.^[11],^[35] La producción de lactato puede apoyar indirectamente la infiltración y la supervivencia de las células tumorales al tiempo que inhibe las respuestas inmunitarias de las células T anticancerosas.^[49], ^[50], ^[51] Aunque estos efectos promueven el crecimiento tumoral, es poco probable que la alta excreción de lactato sea la principal presión selectiva que impulse la glucólisis aeróbica. En cambio, para mantener el flujo glucolítico, las células cambian preferentemente hacia la producción de lactato para renovar el NAD+. Además, parece que el aumento de la excreción de lactato no es la causa principal de que las células cancerosas adopten esta vía metabólica, ya que muchas células proliferantes sanas utilizan la glucólisis aeróbica sin obtener beneficios del lactato.^[11]### Reprogramación del metabolismo lipídico

Las moléculas lipídicas se clasifican en ocho grupos. En particular, algunas de ellas están relacionadas con la progresión del CCRC.^[52] Las células tumorales adoptan diversas estrategias para obtener lípidos y aumentar la oxidación de lípidos en entornos desafiantes con oxígeno y nutrientes limitados. Este metabolismo lipídico anormal se conoce como reprogramación del metabolismo lipídico. Las células cancerosas utilizan un metabolismo anormal de las grasas para adquirir más componentes para las membranas biológicas y las moléculas de señalización necesarias para el crecimiento y la invasión metastásica. A medida que avanza la investigación sobre el metabolismo lipídico, una cantidad cada vez mayor de datos indica que la reprogramación del metabolismo lipídico es una característica de los tumores.^[53], ^[54], ^[55], ^[56]### Papel de CPT1/2 en la oxidación de ácidos grasos y la progresión tumoral

La carnitina palmitoil transferasa (CPT) facilita el transporte de ácidos grasos de cadena larga (AG) a la matriz mitocondrial, incluyendo CPT1 y CPT2 (Fig. 2). En el CRC, la expresión de CPT1A se encuentra marcadamente aumentada cuando las células tumorales se exponen a adipocitos o AG, particularmente en lesiones que invaden nichos ricos en tejido adiposo. La oxidación de ácidos grasos (FAO) dependiente de CPT1A no solo protege a las células tumorales del estrés nutricional, sino que también mantiene la capacidad de las células madre cancerosas al promover la acetilación y la translocación nuclear de β-catenina, mejorando así la formación de organoides y el inicio de xenoinjertos.^[57] Esta evidencia subraya un papel promotor del tumor para CPT1A, vinculando las interacciones con los adipocitos y los microambientes ricos en lípidos con la progresión del CRC a través de programas de capacidad de las células madre impulsados por la FAO. El papel de CPT2, sin embargo, es más complejo y dependiente del contexto. Si bien CPT2 es indispensable para el crecimiento de muchas neoplasias,^[58],^[59] su función en el CRC parece ser heterogénea. Evidencia previa sugirió que la regulación a la baja de CPT2 mejora la glucólisis, las características similares a las de las células madre y la resistencia al oxaliplatino, lo que implica una función supresora de tumores en ciertas condiciones metabólicas.^[60] En contraste, un informe más reciente demostró que la familia de transportadores de solutos 44, miembro 4 (SLC44A2) actúa como un supresor de tumores al promover la degradación de CPT2 mediada por MUL1, atenuando así la FAO mitocondrial y limitando el crecimiento y la metástasis del CRC.^[61] A primera vista, estos hallazgos parecen contradictorios; sin embargo, es más probable que reflejen diferencias en el énfasis experimental y el contexto celular. El estudio de 2021 abordó principalmente cómo la pérdida de CPT2 remodela la glucólisis y los programas de resistencia a los fármacos, mientras que la investigación de 2025 vinculó SLC44A2 con la modulación de la FAO mitocondrial y el equilibrio energético/redox. En conjunto, estas observaciones subrayan que el papel de CPT2 en el CRC no es uniforme, sino más bien altamente dependiente del contexto, influenciado por la compartimentación metabólica y las vías de señalización que interactúan. Los estudios futuros deberían tener como objetivo aclarar estas discrepancias evaluando la expresión de CPT2 y el flujo de FAO en paralelo con los marcadores de capacidad de las células madre, el estado redox y las respuestas terapéuticas dentro de los mismos modelos de CRC, así como validando estos hallazgos en muestras derivadas de pacientes. Estos enfoques integradores serán esenciales para determinar si la focalización de CPT2 o sus reguladores ascendentes, como SLC44A2, podrían representar estrategias terapéuticas viables en el CRC.

Reconfiguración del flujo de carbono y las redes biosintéticas de lípidos en el CRC

En un entorno rico en nutrientes, para la síntesis de lípidos en las células de mamíferos, el citrato mitocondrial es la principal fuente de acetil-CoA. Sin embargo, las células tumorales sufren preferentemente glucólisis aeróbica, convirtiendo el piruvato en lactato, lo que restringe la cantidad de piruvato que ingresa al ciclo de Krebs. Como resultado, la producción de citrato y la síntesis de acetil-CoA a través de la ATP-citrato liasa (ACLY) en el citoplasma se reducen. A pesar de esto, la evidencia emergente sugiere que el acetato podría servir como un sustrato compensatorio para la generación de acetil-CoA en las células cancerosas, apoyando así una mayor síntesis de lípidos.^[62], ^[63], ^[64], ^[65] El citrato mitocondrial, producido en el ciclo de Krebs, se exporta al citoplasma mediante el transportador de citrato mitocondrial (CIC, codificado por SLC25A1), donde es esencial para la producción de AG de novo. La investigación ha demostrado niveles elevados de CIC en múltiples linajes de cáncer, siendo su función esencial para la progresión. Por ejemplo, según un estudio de Ozkaya et al., el bloqueo de CIC reduce la supervivencia del cáncer de mama.^[66],^[67] La evidencia emergente indica la contribución patológica de SLC25A1 en el CRC. Yang et al. demostraron que SLC25A1 está marcadamente sobreexpresado en el CRC en comparación con los tejidos normales adyacentes, y su alta expresión predice resultados clínicos desfavorables. Los ensayos funcionales revelaron que el silenciamiento de SLC25A1 suprimió la proliferación del CRC y la formación de colonias, lo que apoya la noción de que CIC impulsa el crecimiento tumoral a través de la exportación de citrato y la biosíntesis de lípidos. Curiosamente, el agotamiento de SLC25A1 no afectó la invasión o la metástasis, lo que sugiere que su contribución puede estar más restringida al mantenimiento de la proliferación en lugar de impulsar la diseminación. Cabe destacar que, más allá de su función canónica en el flujo de citrato, CIC también puede operar en sentido inverso para transportar el citrato citosólico de regreso a las mitocondrias en condiciones de estrés, reforzando potencialmente la fosforilación oxidativa (OXPHOS).^[68] Esta capacidad bidireccional subraya la plasticidad metabólica inherente a las células de CRC, lo que les permite ajustar sus demandas anabólicas y sus requisitos oxidativos. Si bien se han descrito inhibidores de CIC de molécula pequeña, su potencial en el CRC aún no se ha explorado en gran medida. Los estudios futuros deberían investigar cómo CIC se integra con otras vías metabólicas y si la focalización de CIC podría combinarse con las terapias existentes para lograr un mejor control de la enfermedad.

Posterior al citrato exportado por CIC, ACLY, la enzima clave inicial, se encuentra elevada en diversas entidades de cáncer, incluyendo el cáncer colorrectal,^[69] el glioblastoma,^[70] el cáncer de mama,^[71] y el cáncer de ovario.^[72] La sobreexpresión de ACLY promueve el crecimiento tumoral, mientras que su inhibición o eliminación suprime la proliferación celular.^[73], ^[74], ^[75], ^[76] ACLY sirve como un nexo crítico entre el metabolismo de la glucosa y los lípidos a través de la generación de acetil-CoA citosólico, y su relevancia ahora se extiende más allá de las funciones intrínsecas de las células tumorales. La evidencia reciente demostró que la inhibición farmacológica de ACLY puede superar la resistencia al bloqueo de los puntos de control inmunitarios al promover la peroxidación de los AG poliinsaturados y activar la vía cGAS-STING, destacando a ACLY como un objetivo metabólico con potencial inmunomodulador en los tumores sólidos.^[77] Complementando estos hallazgos, otro estudio reveló que las células T CD8+ agotadas (TEX) mantienen la acetilación de histonas dependiente del citrato a través de un eje ACLY-KAT2A, al tiempo que reducen la acetilación mediada por acetato-ACSS2-p300, reforzando así el programa de agotamiento transcripcional. La inhibición de ACLY interrumpe este proceso, previene la diferenciación de TEX y mejora las respuestas de las células T efectoras. Es importante destacar que estos resultados se validan no solo en el melanoma, sino también en MC38, un modelo de CRC similar a la inestabilidad de microsatélites, lo que subraya la relevancia traslacional para la inmunología del CRC.^[78] Sin embargo, se debe enfatizar que MC38 representa un fenotipo de alta inestabilidad de microsatélites (MSI), mientras que la mayoría de los casos clínicos de CRC son estables en los microsatélites (MSS), donde el bloqueo de los puntos de control inmunitarios sigue siendo menos eficaz. Por lo tanto, si bien los hallazgos actuales sugieren que la inhibición de ACLY puede restringir simultáneamente el crecimiento tumoral y remodelar la inmunidad de las células T, se necesitan más estudios en modelos de CRC MSS y en muestras derivadas de pacientes para establecer su utilidad terapéutica en este contexto clínico más prevalente.

La carboxilasa de acetil-CoA (ACC) es otro proceso esencial en la producción de AG. ACC1 está involucrada principalmente en el anabolismo de AG, mientras que ACC2 regula la oxidación de AG.^[79] La proteína quinasa activada por AMP (AMPK), activada por el antioncogén LKB1, inhibe ACC1 mediante fosforilación, reduciendo así la síntesis de AG.^[76],^[80] Más allá del metabolismo de los lípidos, también se ha implicado a LKB1 en la restricción de la progresión del CRC a través del eje AMPK-AKT, lo que subraya su importancia como regulador metabólico y como nodo de intervención candidato.^[81] Además de estos reguladores canónicos, la descarboxilasa de malonil-CoA (MCD) y su regulador negativo SIRT4 se han implicado en el mantenimiento del equilibrio metabólico de los lípidos al modular el cambio entre la síntesis y la oxidación de los ácidos grasos, aunque sus funciones específicas en el CRC aún están por definirse por completo.^[82]

Los AG son compuestos carboxílicos con una cadena de hidrocarburos larga, generalmente de número par. Son cruciales para la formación de lípidos asociados a la membrana, el suministro de sustratos energéticos y la función como segundos mensajeros en las vías de señalización.^[83],^[84] Una enzima central en este contexto es la sintasa de ácidos grasos (FASN), que sintetiza el palmitato. FASN está altamente expresada en el CRC, según los estudios, y se ha demostrado que el bloqueo de la captación de AG y FASN en los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) puede reducir drásticamente la migración celular.^[85], ^[86], ^[87], ^[88] Más allá de su función lipogénica canónica, se ha demostrado experimentalmente que FASN está relacionada con el mantenimiento de la capacidad de las células madre y la resistencia a la ferroptosis en el CRC. Wang et al. informaron que FASN mejoró las características similares a las de las células madre y protegió a las células tumorales del estrés de la ferroptosis al suprimir la activación de la proteína reguladora del elemento de respuesta al esterol 2 (SREBP2), vinculando así la síntesis de ácidos grasos, el metabolismo del colesterol y el equilibrio redox.^[89] Estos hallazgos destacan a FASN como un regulador metabólico central en la progresión del CRC. Si bien los datos preclínicos respaldan firmemente a FASN como un objetivo terapéutico, la traslación clínica sigue siendo limitada. La mayoría de los inhibidores de FASN, incluido TVB-2640 (denifanstat), se encuentran actualmente en evaluación en fase temprana para enfermedades metabólicas del hígado y otros tumores sólidos,^[90],^[91], sin ensayos específicos para el CRC que se hayan informado hasta la fecha. Dada la evidencia emergente de que el eje FASN-SREBP2 orquesta el metabolismo de los lípidos, el mantenimiento de la capacidad de las células madre y la resistencia a la ferroptosis, los esfuerzos futuros deberían explorar cómo la modulación de esta vía puede sinergizar con la quimioterapia o la inmunoterapia existentes para mejorar los resultados terapéuticos en el CRC (Fig. 2).

Ácidos grasos de cadena corta en el CRC y sus mecanismos

Se ha informado que los ácidos grasos de cadena corta (SCFA), como el butirato (NaB), tienen propiedades anticancerígenas al bloquear las histonas desacetilasas.^[92], ^[93], ^[94], ^[95] Wang et al. demostraron que NaB activa la OXPHOS mitocondrial, suprime el metabolismo de la metionina y modula la metilación del promotor del factor nuclear relacionado con el factor 2 (NRF2), inhibiendo la proliferación de las células HCT116 del CRC.^[94] En línea con esto, Bian et al. observaron que NaB elevó notablemente los niveles de Fe2+ dentro de las células HCT-116, al tiempo que mejoraba el agotamiento del GSH e inducía la peroxidación de lípidos, lo que provocaba la ferroptosis en las células del CRC.^[96] Más allá de la reprogramación metabólica directa, también se ha demostrado que NaB modula la interfaz tumor-inmune. Zhang et al. encontraron que NaB podría reducir la expresión de PD-L1 en las células del CRC y mejorar la infiltración de células T CD8+, inhibiendo así sinérgicamente el crecimiento tumoral.^[95] De manera similar, Yan et al. investigaron el papel de la berberina en un modelo de cáncer asociado a la colitis inducido por AOM/DSS y demostraron que su efecto protector dependía de la microbiota. La administración oral de berberina remodeló la composición de la microbiota intestinal, enriqueció los taxones productores de SCFA (por ejemplo, Prevotellaceae, Alloprevotella) y elevó significativamente los niveles fecales de acetato, propionato y butirato, al tiempo que redujo las concentraciones de LPS. Estos cambios microbianos y metabólicos coincidieron con la regulación al alza de las proteínas de la barrera (occludina, ZO-1) y la inhibición del eje del receptor 4 tipo Toll (TLR4)-factor nuclear-kappa B (NF-κB)-IL-6-transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3). Además, el injerto de la flora intestinal con especímenes de ratones tratados con berberina reprodujo el fenotipo protector. En conjunto, este estudio sugiere que la remodelación de la microbiota intestinal y el aumento de la producción de SCFA se asocian con una reducción del cáncer colorrectal impulsado por la inflamación. Sin embargo, su dependencia del modelo AOM/DSS y el enfoque en los niveles totales de SCFA, en lugar de en los metabolitos individuales, limitan la interpretación causal.^[97] Mecánicamente, estos resultados posicionan las funciones pleiotrópicas ejercidas por los SCFA dentro del panorama del CRC, que abarcan la regulación metabólica directa, la modulación inmune y las vías mediadas por la microbiota, y enfatizan su potencial como objetivos terapéuticos. Sin embargo, la evidencia actual es en gran medida preclínica y dependiente del modelo, con una validación limitada en entornos clínicos, lo que subraya la necesidad de estudios integradores que conecten los conocimientos mecanicistas con las aplicaciones traslacionales.

Vías anabólicas de lípidos alternativas y sus implicaciones funcionales en el CRC

En condiciones de disfunción mitocondrial o hipoxia, el α-cetoglutarato derivado de la glutamina (α-KG) puede experimentar una carboxilación reductiva para producir citrato, que sirve como fuente alternativa de carbono para la síntesis de lípidos junto con el acetato (Fig. 2). Los transportadores de glutamina, en particular el miembro 5 de la familia de transportadores de solutos (SLC1A5), se encuentran con frecuencia sobreexpresados en el CCRC, lo que facilita una mayor captación de glutamina para mantener las demandas biosintéticas y energéticas. A través de esta vía compensatoria, la glutamina impulsa la biogénesis de ácidos grasos, manteniendo así la viabilidad tumoral en condiciones metabólicamente comprometidas.^[98], ^[99], ^[100], ^[101] Las implicaciones metabólicas e inmunológicas más amplias de la utilización de glutamina en el CCRC se analizan en la subsección "Metabolismo de la glutamina y sus implicaciones inmunometabólicas en el CCRC".

Basándose en estos mecanismos adaptativos, la desaturación de lípidos representa otro nodo crucial de flexibilidad metabólica en el CCRC. La esteroil-CoA desaturasa 1 (SCD1) está regulada por SREBP1, un objetivo posterior del complejo diana de la rapamicina (mTORC1), y funciona como una lipodesaturasa que convierte los ácidos grasos saturados en ácidos grasos monoinsaturados (AGMI) (Fig. 2). Chen et al. demostraron que la aspirina inhibe la actividad de mTORC1, suprimiendo así la síntesis de AGMI mediada por SREBP1 y promoviendo la ferroptosis en el CCRC.^[102], ^[103], ^[104], ^[105] Más allá de la SCD1, la desaturasa de ácidos grasos 2 (FADS2) se ha caracterizado como una fuente alternativa de ácidos grasos insaturados, generando sapienato para mantener la integridad de la membrana y compensar la inhibición de la SCD1. Este hallazgo explica por qué el bloqueo de la SCD1 por sí solo puede ser insuficiente en ciertos tumores, incluidos los de origen hepático o pulmonar.^[106] Además, la expresión de FADS2 está estrechamente relacionada con la señalización de mTOR, lo que sugiere que esta vía puede representar un mecanismo adaptativo más amplio para mantener la homeostasis lipídica bajo estrés metabólico.^[107] Aunque la evidencia en el CCRC sigue siendo limitada, una mayor exploración de la desaturación mediada por FADS2 puede revelar vulnerabilidades adicionales para la intervención terapéutica.

Más allá del metabolismo de los ácidos grasos, las enzimas implicadas en la esteroidogénesis también se relacionan con la reprogramación metabólica de los lípidos en el CCRC. La aromatasa (CYP19A1), una enzima clave responsable de la síntesis de estrógenos, presenta una sobreexpresión aberrante en los cánceres colorrectal, de mama y gástrico. Se ha demostrado que la inhibición de la aromatasa, en particular en combinación con el inhibidor de mTOR, everolimus, prolonga la duración del beneficio clínico en los cánceres sensibles a las hormonas al reducir la expresión de Ki-67 y la infiltración de células Treg, al tiempo que mejora la actividad de las células T citotóxicas. Liu et al. demostraron además que el bloqueo de CYP19A1 mejora la respuesta al bloqueo del punto de control PD-1 en el CCRC, lo que subraya la relación entre el metabolismo de los lípidos y la modulación inmunitaria.^[108], ^[109], ^[110], ^[111], ^[112], ^[113]

Finalmente, la adaptación metabólica a la terapia representa un factor clave de resistencia al tratamiento en el CCRC. Por ejemplo, el bevacizumab, un agente antiangiogénico utilizado en el CCRC avanzado, puede perder eficacia a medida que las células tumorales reconfiguran el metabolismo de los lípidos para compensar la privación de nutrientes y oxígeno, manteniendo así la supervivencia bajo un suministro vascular reducido.^[114],^[115] En conjunto, estos hallazgos enfatizan que las vías de síntesis y desaturación de lípidos en el CCRC no solo son fundamentales para el crecimiento tumoral y la resistencia metabólica, sino que también están íntimamente relacionadas con la respuesta terapéutica y la regulación inmunitaria.

Metabolismo de los lípidos en el microambiente tumoral y la progresión del CCRC

Las alteraciones del metabolismo de los lípidos en el nicho inmunológico tienen un impacto significativo en las poblaciones neoplásicas e inmunitarias infiltrantes, en particular en los linfocitos citotóxicos. Xu et al. demostraron que las células T CD36+ en el microambiente tumoral captan activamente el lipoproteína de baja densidad oxidada (OxLDL), lo que provoca la peroxidación de lípidos y desencadena la ferroptosis. Este daño inducido por los lípidos compromete la función de las células T, pero, curiosamente, esta disfunción puede revertirse mediante la terapia antioxidante o mediante la focalización de CD36, lo que ha demostrado mejorar la actividad de las células T in vitro.^[116],^[117] Además, los estudios también han revelado que las alteraciones del metabolismo de los lípidos en los CAF pueden desempeñar un papel fundamental en la promoción de la metástasis del CCRC. La liberación de HSPC111 (proteína transregulada HBV pre-S2 3) del exosoma de las células cancerosas influye en los cambios metabólicos en los CAF, acelerando así la capacidad de crecimiento invasivo en los clones de carcinoma colorrectal^[118] (Fig. 3). Los resultados subrayan la importancia de la reprogramación de los lípidos tanto para impulsar la progresión neoplásica como para orquestar el microambiente tumoral para facilitar la evasión inmunitaria y la diseminación metastásica.

Posibles aplicaciones clínicas de los biomarcadores del metabolismo de los lípidos

Las alteraciones del metabolismo de los lípidos se han validado prospectivamente como marcadores moleculares de la trayectoria de la enfermedad en el CCRC. Entre los principales reguladores, las proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP) han atraído una considerable atención como biomarcadores transcripcionales que orquestan la homeostasis lipídica. SREBP1 gobierna principalmente la síntesis de novo de ácidos grasos, mientras que SREBP2 controla la biosíntesis de colesterol. La activación aberrante de los SREBP se ha relacionado con la progresión maligna, la resistencia a la quimioterapia y la metástasis. Por ejemplo, la exposición de las células de CCRC al medio acondicionado con adipocitos activa la señalización Akt/p70S6K, lo que conduce a la sobreexpresión de SREBP1 y a una menor sensibilidad al 5-FU.^[119] De manera similar, la fucosilación impulsada por FUT2 estabiliza el SREBP1 maduro a través de la señalización YAP/TAZ, mejorando así la síntesis de ácidos grasos y promoviendo la proliferación y la metástasis.^[120] Estos resultados enfatizan que los SREBP no solo son biomarcadores que reflejan la reprogramación del metabolismo de los lípidos, sino también objetivos terapéuticos factibles. De hecho, los inhibidores de moléculas pequeñas, como la fatostatina^[121],^[122] y la betulina^[123], que bloquean la activación y el procesamiento de SREBP, respectivamente, han demostrado eficacia preclínica en la supresión de la lipogénesis y la progresión tumoral.

Más allá de los reguladores transcripcionales, varios reguladores enzimáticos analizados previamente en las subsecciones "Papel de CPT1/2 en la oxidación de ácidos grasos y la progresión tumoral" y "Reconfiguración del flujo de carbono y las redes de biosíntesis de lípidos en el CCRC", en particular CPT1/2, ACLY y FASN, también han surgido como biomarcadores clínicamente relevantes en el CCRC. En lugar de reiterar sus funciones metabólicas, es importante destacar su importancia traslacional: la expresión de CPT1/2 refleja la flexibilidad metabólica bajo estrés nutricional, los niveles de ACLY se correlacionan con la agresividad tumoral y la posible regulación epigenética, y la sobreexpresión de FASN está fuertemente asociada con un mal pronóstico. En conjunto, estas enzimas ejemplifican cómo los principales impulsores del metabolismo de los lípidos también pueden servir como indicadores diagnósticos y pronósticos en el CCRC.

Basándose en estas enzimas canónicas, los estudios recientes han identificado moléculas adicionales relacionadas con el metabolismo de los lípidos con una importancia clínica significativa. Por ejemplo, la adiposidad se correlaciona con resultados clínicos adversos en el CCRC, y el metabolismo alterado de los lípidos puede proporcionar un vínculo mecanicista. Un estudio de 2022 reveló que la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTTP) se sobreexpresa significativamente en los exosomas derivados del plasma de los pacientes con CCRC con alta adiposidad. La sobreexpresión de MTTP promueve la resistencia a la ferroptosis al aumentar la expresión de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4) y xCT, reduciendo así la peroxidación de lípidos. En particular, la inhibición de MTTP in vivo restauró la sensibilidad a la quimioterapia, lo que destaca su potencial como biomarcador de resistencia a la quimioterapia y como objetivo terapéutico en el CCRC con reprogramación metabólica^[124] (Fig. 2).

Asimismo, el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARγ), un receptor nuclear sensor de lípidos y un regulador clave del metabolismo de los ácidos grasos, se ha relacionado mecánicamente con el avance tumoral. La activación aberrante de la señalización de PPARγ contribuye a la proliferación y supervivencia de las células de CCRC. La evidencia in vitro reciente muestra que la inhibición farmacológica de PPARγ puede suprimir los fenotipos malignos en las células de CCRC, lo que sugiere su potencial como marcador diagnóstico y como objetivo terapéutico en la progresión tumoral impulsada por los lípidos.^[125], ^[126], ^[127] Además, la proteína tirosina fosfatasa receptor tipo O (PTPRO), un supresor tumoral, se ha informado que modula el desarrollo del CCRC reprogramando el metabolismo de los lípidos. Específicamente, el silenciamiento de PTPRO activa los ejes de señalización AKT/mTOR/SREBP1/ACC1 y MAPK/PPARα/ACOX1, promoviendo las vías de lipogénesis y FAO que facilitan el crecimiento tumoral y la adaptación metabólica^[128] (Fig. 2).

Además, la evidencia emergente sugiere un vínculo directo entre el metabolismo del colesterol y el comportamiento de las células madre intestinales. Los estudios han demostrado que la modulación de la biosíntesis de colesterol puede promover la expansión de las células madre intestinales. Por ejemplo, una deficiencia de la enzima de remodelación de fosfolípidos (LPCAT3) conduce a una mayor síntesis de colesterol y a un aumento concomitante de la proliferación de las células madre.^[129] Este hallazgo subraya la función de las enzimas del metabolismo de los lípidos no solo en el metabolismo tumoral, sino también en la regulación de las poblaciones de células cancerosas iniciadoras. Es importante destacar que el metabolismo del colesterol también contribuye a la progresión metastásica, la especificidad del subtipo molecular y la regulación inmunitaria en el CCRC. En las metástasis hepáticas, el factor de crecimiento hepático (HGF) del microambiente hepático activa el eje c-Met/proteína quinasa B (AKT)/mTOR, que a su vez estimula la biosíntesis de colesterol dependiente de SREBP2. En comparación con los tumores primarios correspondientes, las lesiones hepáticas exhiben niveles más altos de SREBP2 y sus objetivos (p. ej., HMGCR/HMGCS), un aumento del colesterol total/libre y una regulación al alza de LDLR/SRB1, mientras que esta inducción es mínima en las metástasis cerebrales o ganglionares. Funcionalmente, el silenciamiento genético de SREBP2 y el bloqueo farmacológico de la vía (betulina; simvastatina) reducen la carga de metástasis hepáticas en modelos ortotópicos e intrasplénicos, y la adición de colesterol rescata el crecimiento tras el silenciamiento de SREBP2. Estos hallazgos establecen un programa de colesterol específico del hígado que depende de HGF–c-Met/PI3K/AKT/mTORC–SREBP2.^[130] Además, el metabolismo del colesterol está particularmente enriquecido en el CCRC APC/KRAS mutado, donde la convertasa de proproteína subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) altera la homeostasis del colesterol, lo que provoca la acumulación de pirofosfato de geranilgeranil y activa la cascada KRAS/MEK/ERK para mejorar el crecimiento tumoral. La inhibición combinada de PCSK9 y los agentes reductores del colesterol ha demostrado potencial en la supresión de la progresión tumoral en este subtipo molecular, identificando a PCSK9 como un nuevo objetivo terapéutico.^[131] Ampliando este marco del colesterol a la inmunidad antitumoral, Zhou et al. demostraron que la fosfatasa de especificidad dual 18 (DUSP18) mantiene la biosíntesis de colesterol en el CCRC. La inhibición de DUSP18 con el agente aprobado por la FDA, lumacaftor, se combina sinérgicamente con la terapia anti-PD-1 para potenciar la vigilancia inmunitaria tumoral in vivo.^[132] En general, estos hallazgos ilustran que el metabolismo del colesterol en el CCRC se extiende más allá de la reprogramación metabólica tumoral para abarcar la adaptación metastásica, las vulnerabilidades específicas del subtipo y la evasión inmunitaria, ofreciendo múltiples vías para la intervención terapéutica.

Además de los reguladores enzimáticos, la dinámica de los glóbulos de lípidos se reconoce cada vez más como un marcador importante de la reprogramación metabólica en el CCRC. Los glóbulos de lípidos sirven como orgánulos críticos para la coordinación de la síntesis, el almacenamiento y la señalización de lípidos. Se ha detectado la acumulación de glóbulos de lípidos en las células de CCRC, particularmente en las células madre cancerosas, donde puede favorecer la iniciación del tumor y la resistencia al tratamiento. Además, se ha demostrado que la pérdida de la proteína movilizadora de grasas α/β-hidrolasa dominio-contiene 5 (Abhd5) altera la β-oxidación mitocondrial, lo que resulta en un cambio metabólico hacia la glucólisis aeróbica que mejora la expansión y la diseminación neoplásica.^[133], ^[134], ^[135], ^[136] En el contexto más amplio del metabolismo de los lípidos, esta evidencia colectiva enfatiza que la reprogramación metabólica de los lípidos alimenta simultáneamente la progresión tumoral y produce biomarcadores con un potencial clínico tangible. En el futuro, la validación rigurosa de los biomarcadores basados en lípidos en grandes cohortes de pacientes y en ensayos clínicos prospectivos será fundamental para establecer su valor pronóstico y terapéutico en el CCRC.

Reprogramación metabólica de los aminoácidos: funciones multifacéticas en el CCRC

El metabolismo de los aminoácidos se reprograma extensamente en el CCRC para mantener la acumulación de biomasa neoplásica, mantener el equilibrio redox, evitar la vigilancia inmune del huésped y adaptarse a un microambiente tumoral dinámico. Más allá de su función canónica como sustratos para la síntesis de proteínas, aminoácidos específicos, incluidos la glutamina, la serina, la glicina, el triptófano y la asparagina, sirven como reguladores críticos de la señalización oncogénica y la homeostasis celular. Estas vías se cruzan con el metabolismo central del carbono y ejercen efectos posteriores sobre la remodelación epigenética, la respuesta al estrés oxidativo y las redes inmunorreguladoras. La creciente evidencia indica que esta reprogramación metabólica contribuye a la resistencia a los fármacos y está influenciada tanto por las cascadas de señalización intrínsecas del tumor como por las señales extrínsecas, como los metabolitos derivados de la microbiota.^[137],^[138] En esta sección, sintetizamos los conocimientos actuales organizando la reprogramación metabólica de los aminoácidos en seis ejes mecanísticos: el metabolismo de la glutamina y sus implicaciones inmunometabólicas; el metabolismo de la serina y la glicina y la biosíntesis de nucleótidos; la señalización del triptófano-receptor de hidrocarburos aromáticos (AHR) y la evasión inmune; la vía del arginina-óxido nítrico y la reprogramación epigenética; la reprogramación del metabolismo de la asparagina y la modulación inmune; y la interacción aminoácido tumor-microbiota. Estos grupos temáticos resaltan las funciones multifacéticas del metabolismo de los aminoácidos junto con las vulnerabilidades susceptibles a fármacos en el CCRC.

Metabolismo de la glutamina y sus implicaciones inmunometabólicas en el CCRC

El aumento del metabolismo de la glutamina es una adaptación metabólica bien reconocida en el cáncer, donde la glutamina actúa como un sustrato metabólico fundamental, superado solo por la glucosa en importancia. Los estudios científicos han demostrado que el metabolismo de la glutamina es esencial para el crecimiento tumoral, la invasión, la autofagia y la evasión inmune.^[76] La glutamina ingresa a las células a través de transportadores como SLC1A5 y se convierte en glutamato mediante la glutaminasa (GLS).^[139] En el cáncer, p53 induce la expresión de GLS2,^[140] mientras que c-Myc aumenta la expresión de GLS,^[141], lo que promueve el metabolismo de la glutamina y aumenta la capacidad antioxidante a través de GSH^[76] (Fig. 4). En el CCRC, la regulación al alza de GLS desempeña un papel fundamental en el crecimiento y la supervivencia del tumor. En consecuencia, se ha propuesto que GLS es un biomarcador metabólico prometedor, y su inhibición puede representar una estrategia terapéutica potencial al dirigirse a las vulnerabilidades metabólicas. La investigación preclínica reciente ha demostrado el potencial de los inhibidores de GLS. La combinación de inhibidores de GLS (como BPTES) con inhibidores del metabolismo de la glucosa dentro de un sistema de nanopartículas, así como los inhibidores de GLS1 como CB-839, ha demostrado ser prometedora para revertir la resistencia a la quimioterapia, reprogramar las redes estromales inmunosupresoras y sinergizar con la terapia anti-PD1 en modelos animales de CCRC.^[142],^[143] Aunque estos resultados son alentadores, la aplicación clínica de los inhibidores de GLS en el CCRC se encuentra todavía en una etapa temprana de desarrollo. Se necesitan estudios adicionales en humanos para evaluar su perfil de eficacia y toxicidad. En paralelo, el glutamato derivado del ácido γ-aminobutírico (GABA) ha surgido como otro mediador inmunometabólico que vincula el metabolismo de la glutamina con la señalización oncogénica en el CCRC. La glutamato descarboxilasa 1 (GAD1), que cataliza la conversión de glutamato en GABA, se sobreexpresa de forma aberrante en las células de CCRC. Se ha demostrado que este eje GAD1-GABA activa la señalización de β-catenina a través del receptor de GABA (Fig. 4), lo que promueve la proliferación tumoral y facilita la evasión inmune al alterar la infiltración de células T CD8+. Los estudios in vivo han demostrado que la focalización de GAD1 o la señalización del receptor de GABA puede mejorar significativamente la eficacia antitumoral de las inmunoterapias, como los anticuerpos anti-PD-1, lo que indica una posible estrategia para superar la resistencia inmune en el CCRC.^[144] En conjunto, estos hallazgos resaltan el papel dual del metabolismo de la glutamina en el mantenimiento de la bioenergética tumoral y en la configuración del microambiente tumoral inmunosupresor. La focalización de enzimas metabólicas clave, como GLS y GAD1, presenta una vía interesante para futuras intervenciones terapéuticas.

Metabolismo de la serina y la glicina y biosíntesis de nucleótidos en el CCRC

Los estudios indican que la serina es un componente fundamental para la producción de proteínas y nucleótidos y participa activamente en la regulación de la glucólisis. La unión de la serina a PKM2 mejora su actividad, acelerando así el proceso glucolítico. En condiciones de deficiencia de serina, la actividad de PKM2 disminuye, lo que induce a las células a cambiar su modo metabólico reduciendo la glucólisis y aumentando la OXPHOS para mantener el equilibrio energético y apoyar el crecimiento continuo.^[26] La glicina, la serina y otros donantes de carbono único derivados de la vía del folato están fuertemente relacionados con la metástasis y los resultados desfavorables en neoplasias como el CCRC.^[145], ^[146], ^[147] Además, la producción de novo de serina y el metabolismo de carbono único posterior son fundamentales para la migración celular inducida por el agotamiento de purinas.^[148] Las células tumorales aumentan con frecuencia el metabolismo de la serina y la glicina para la producción de nucleótidos y el equilibrio redox.^[149] Este estrecho acoplamiento entre el metabolismo de la serina y la glicina y el equilibrio redox celular destaca el papel de los supresores tumorales, como p53 y p73, en la orquestación de la adaptación metabólica bajo estrés nutricional. Bajo estrés por falta de serina, p53 activa el eje p53-p21 para inducir la detención del ciclo celular, desviando así las reservas limitadas de serina hacia la síntesis de glutatión y manteniendo el equilibrio redox. En paralelo, su miembro de la familia, p73, mejora la biosíntesis de novo de serina, apoyando la producción de nucleótidos y la proliferación celular bajo estrés metabólico. Estos hallazgos enfatizan que el metabolismo de la serina y la glicina no solo es un centro biosintético, sino también un nodo crítico de adaptación al estrés, estrechamente integrado con la señalización de los supresores tumorales. En consecuencia, los tumores que presentan defectos en p53 o p73 pueden exhibir vulnerabilidades selectivas a las estrategias de agotamiento de la serina, lo que proporciona una base para explorar intervenciones dietéticas o farmacológicas en el CCRC.^[150] En el CCRC, las enzimas clave en la vía de la serina y la glicina, como PHGDH y la fosfoserina aminotransferasa 1 (PSAT1), se sobreexpresan con frecuencia y se correlacionan con la progresión tumoral. Se ha demostrado que la inhibición de PHGDH mejora la sensibilidad de las células de CCRC a la radioterapia.^[151] Se ha identificado la alcohol deshidrogenasa 1C (ADH1C) como un posible supresor tumoral en el CCRC, que ejerce sus efectos anticancerígenos inhibiendo PHGDH y PSAT1. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la sobreexpresión de ADH1C es prometedora como estrategia terapéutica para el CCRC.^[152] Sin embargo, a pesar del prometedor potencial de estos biomarcadores, los ensayos clínicos para evaluar sus implicaciones terapéuticas en el CCRC aún son limitados.

Señalización del triptófano-AHR y evasión inmune en el CCRC

Numerosos hallazgos de investigación han demostrado que las alteraciones en la vía de los aminoácidos afectan a las células cancerosas e inmunitarias dentro del nicho tumoral, lo que contribuye a la evasión inmune.^[153] Por ejemplo, la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) catalizan la conversión del triptófano en quinurenina, con AHR expresado en el CCRC (Fig. 5). Niranjan Venkateswaran y sus colegas descubrieron que MYC eleva las concentraciones intracelulares de triptófano y sus derivados de la vía de la quinurenina al aumentar la expresión de los transportadores de triptófano SLC7A5, SLC1A5 y la arilformamidasa (AFMID). Estas proteínas, junto con la quinurenina, están significativamente elevadas en las células malignas de CCRC en comparación con los tejidos normales adyacentes en los pacientes. Los estudios han demostrado que la quinurenina facilita la translocación nuclear de AHR en el CCRC, y la inhibición de la interacción AHR-quinurenina utilizando CH223191 disminuye la expansión de las células de cáncer de colon. Además, los efectos inmunosupresores de la quinurenina en el microambiente tumoral están en gran medida mediados por AHR. BAY 2416964 inhibe la activación de AHR, restaurando la función de las células inmunitarias y mostrando efectos antitumorales en modelos preclínicos^[153], ^[154], ^[155], ^[156] (Fig. 5). Actualmente, BAY 2416964 se está evaluando en un ensayo clínico de fase I (NCT04999202) en combinación con el inhibidor del punto de control inmunitario pembrolizumab para el tratamiento de tumores sólidos avanzados. Sin embargo, ningún inhibidor de AHR ha progresado hasta ensayos de fase II dirigidos específicamente al CCRC, y su utilidad clínica en el CCRC aún está por establecer. Además, la sobreexpresión de la enzima desubiquitinasa asociada al proteasoma USP14 estabiliza la proteína IDO1, lo que no solo promueve el metabolismo del triptófano en el CCRC, sino que también dificulta la actividad de las células T citotóxicas, facilitando así la evasión inmune.^[157] Los estudios preclínicos actuales, tanto in vitro como in vivo, han demostrado que el inhibidor de USP14 b-AP15 puede reducir la malignidad del CCRC.^[158] Sin embargo, las investigaciones futuras deberían centrarse en el desarrollo de inhibidores de USP14 más seguros y selectivos, junto con una evaluación exhaustiva de su eficacia y seguridad clínicas.

Vía del arginina-óxido nítrico y reprogramación epigenética en el CCRC

Muchos estudios han indicado que la vía del l-arginina puede ayudar en la iniciación y la progresión del CCRC.^[159], ^[160], ^[161], ^[162] Małgorzata Krzystek-Korpacka y sus colegas descubrieron además la reprogramación metabólica en la vía del l-arginina/óxido nítrico (NO) tanto en el CCRC como en los tejidos tumorales adyacentes, caracterizada por la sobreexpresión de ARG1, NOS2, hidrolasas de dimetilarginina (DDAH1 y DDAH2), y destacaron la participación de las proteínas metiltransferasas de arginina, específicamente PRMT1 y PRMT5, en este proceso. Además, demostraron que estas alteraciones podrían estar reguladas por nuevos derivados de fármacos antiinflamatorios no esteroideos basados en oxicamo.^[162] Estos hallazgos no solo resaltan la reprogramación molecular del metabolismo de los aminoácidos en el CCRC, sino que también señalan nuevas estrategias terapéuticas. El uso de derivados de fármacos antiinflamatorios no esteroideos basados en tiazol como enfoque terapéutico para regular la vía del l-arginina/NO ofrece una vía prometedora para el tratamiento del CCRC, lo que podría conducir a terapias más dirigidas que aborden los cambios metabólicos específicos en las células de CCRC.

Reprogramación del metabolismo de la asparagina y modulación inmune en el CCRC

En los últimos años, la reprogramación del metabolismo de la asparagina ha surgido como un mecanismo fundamental que influye en la regulación inmunitaria en el CCRC. Zhou y colaboradores demostraron que la asparagina promueve la evasión inmunitaria en el CCRC al activar la tirosina quinasa no receptora SRC, lo que posteriormente desencadena la cascada de señalización ERK/ETS2. Esta vía de señalización facilita la expansión de las células supresoras derivadas de la médula ósea, suprimiendo así la función de las células T CD8+ y fomentando un microambiente tumoral inmunosupresor.^[163] Por el contrario, se ha demostrado que la privación de asparagina mejora la adaptabilidad metabólica y la eficacia antitumoral de las células T CD8+. Mecánicamente, este efecto implica la activación de la vía de señalización NRF2, la reprogramación del metabolismo de la glucosa y la glutamina, y la regulación al alza de la biosíntesis de nucleótidos, lo que en conjunto apoya la proliferación y la función efectora de las células T.^[164] Los datos obtenidos de los análisis transcriptómicos de células individuales han revelado además que la expresión de la asparaginasa (ASNS) se regula dinámicamente durante la diferenciación de las células T CD8+. Una mayor expresión de ASNS se correlaciona con la adquisición de fenotipos efectores, lo que sugiere que podría ser un posible biomarcador metabólico predictivo de la respuesta inmunitaria.^[165] Además, un estudio preclínico que empleó modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con CCRC con mutaciones en APC informó que la administración combinada de l-asparaginasa y el inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3α (GSK3α) BRD0705 condujo a una inhibición sustancial del crecimiento tumoral y a una prolongación de la supervivencia libre de progresión, lo que subraya la prometedora utilidad terapéutica de dirigir el metabolismo de la asparagina en el CCRC.^[166] Aunque la evaluación sistemática de la l-asparaginasa en combinación con los inhibidores de los puntos de control inmunitario aún no se ha realizado en modelos específicos del CCRC, los resultados alentadores obtenidos en otros tumores sólidos, como el carcinoma nasofaríngeo, proporcionan una base sólida para la exploración traslacional en el CCRC.^[167] En conjunto, estos hallazgos sitúan el metabolismo de la asparagina no solo como un regulador clave de la evasión inmunitaria tumoral, sino también como un objetivo viable para las estrategias de inmunoterapia combinada. Una mayor investigación sobre la expresión de ASNS y las terapias que agotan la asparagina puede generar biomarcadores valiosos e informar sobre nuevos enfoques metabólicos-inmunoterapéuticos para el CCRC.

Interacción entre el microbioma, los aminoácidos y la regulación epigenética en el CCRC

En la progresión del CCRC, las alteraciones metabólicas no se limitan al metabolismo de los aminoácidos, sino que también están estrechamente asociadas con los cambios en los patrones de metilación del ADN. Estudios previos han informado sobre una hipometilación generalizada del genoma en el CCRC.^[168], ^[169], ^[170] Recientemente, Liu y colaboradores también encontraron que las muestras de CCRC mostraban niveles notablemente reducidos de metilación global en comparación con los tejidos normales adyacentes. Además, observaron un aumento en la vía de biosíntesis de la l-metionina III.^[170] Estos hallazgos destacan cómo los cambios en los patrones de metilación y el metabolismo de los aminoácidos están interconectados en la progresión del CCRC. Además de los hallazgos mencionados, Liu y colaboradores destacaron una fuerte correlación entre el metabolismo de la microbiota fecal y el metabolismo de las células malignas en el CCRC, con un aumento sustancial en la vía de degradación de la l-glutamato VIII en las células cancerosas.^[170] Este hallazgo se alinea con la investigación de Sarah Obuya y colaboradores, que indica que los pacientes con CCRC tienen características metabólicas y de microbioma distintas en comparación con los controles sanos.^[171] En conjunto, estos hallazgos sugieren que la interacción metabólica entre el huésped y el microbioma puede contribuir a la progresión tumoral al modificar la disponibilidad de aminoácidos, el equilibrio redox y la regulación epigenética. Las estrategias terapéuticas dirigidas al metabolismo microbiano o que restauren la homeostasis microbiana podrían representar, por lo tanto, nuevos enfoques para el manejo del CCRC.

Adenosina, m6A y modulación inmunitaria en el CCRC

Además de los metabolitos tradicionales, como la glucosa, los lípidos y los aminoácidos, la adenosina ha surgido como un mediador metabólico crítico en la reprogramación tumoral. La adenosina extracelular ejerce efectos inmunosupresores a través de sus cuatro receptores (A1R, A2AR, A2BR y A3R), entre los cuales A2AR desempeña un papel central en la supresión de la actividad de las células T y las células NK, lo que promueve la evasión inmunitaria en el CCRC.^[172],^[173] La investigación ha indicado que el eje adenosina/CD73/CD39/receptor de adenosina (AR) contribuye significativamente a la evasión inmunitaria en el CCRC. En particular, se ha demostrado que el silenciamiento génico o el bloqueo de CD73 o A2AR mejoran la inmunidad antitumoral, inhiben la proliferación de las células tumorales y mejoran las respuestas terapéuticas.^[174] La hipoxia, una característica común en el microambiente tumoral, amplifica aún más la acumulación de adenosina al activar el factor alfa inducible por hipoxia (HIF-α) y la señalización NF-κB, estableciendo un ciclo de retroalimentación positiva que facilita la progresión tumoral y la supresión inmunitaria.^[175] En consecuencia, el metabolismo de la adenosina no solo sirve como un componente crítico de la plasticidad metabólica neoplásica, sino que también representa un mecanismo fundamental de evasión inmunitaria.

Más allá de la regulación directa por el metabolismo de la adenosina, la N6-metiladenosina (m6A), una modificación en el sexto nitrógeno de la adenosina en el ARN, actúa como un orquestador fundamental del metabolismo de las células tumorales y la evasión inmunitaria. La modificación de m6A influye en la estabilidad, el empalme y la traducción del ARN, lo que a su vez regula la adaptación metabólica neoplásica y la evasión inmunitaria.^[176] Los últimos hallazgos establecen la profunda asociación de m6A con la muerte celular programada y modulan las respuestas de las células tumorales a la inmunoterapia.^[177],^[178] Además, se ha implicado a los reguladores de m6A, como la metiltransferasa 16 (METTL16), en la progresión del CCRC.^[179] Específicamente, el lector de m6A, la proteína de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina-II (IMP2), estabiliza el eje zinc finger antisense 1 (ZFAS1)/Obg-like ATPase-1 (OLA1), que es fundamental para activar el efecto de Warburg en el CCRC, contribuyendo así a su reprogramación metabólica y progresión tumoral.^[180] En algunos casos, se han identificado biomarcadores de m6A como posibles biomarcadores no invasivos en los cánceres, incluido el CCRC.^[181],^[182] En conclusión, tanto el metabolismo de la adenosina como la modificación de m6A son fundamentales en la reprogramación metabólica tumoral. Estos procesos no solo influyen en el metabolismo energético, como la glucólisis y la hidrólisis del ATP, sino que también contribuyen a la evasión inmunitaria, mejorando el crecimiento tumoral y la resistencia terapéutica. En consecuencia, la detección combinada de m6A y los reguladores del eje CD73/CD39/AR tiene una gran promesa para el diagnóstico y el seguimiento terapéutico del CCRC.

Interacción entre las vías de señalización y el metabolismo

La importancia de la vía de señalización Wnt en la reprogramación metabólica del CCRC

La vía Wnt es una cascada de señalización celular desencadenada por proteínas con modificaciones lipídicas que son secretadas por los miembros de la familia Wnt. En su núcleo, esta vía comprende una proteína Wnt secretada por la célula señalizadora, receptores específicos presentes en la membrana de la célula diana y transductores de señal intracelulares. Una vez que se reconoce el ligando, la señal se transmite dentro de la célula, lo que resulta en la activación de la vía y la elicitación de respuestas celulares, incluido el aumento de la actividad mitótica, la diferenciación de los tipos de células y la regulación de la polaridad celular.^[183] La señalización mediada por Wnt tiene una historia de más de 40 años desde su descubrimiento, y nuestra comprensión de sus mecanismos se ha profundizado significativamente.^[184] Se considera un regulador crucial del crecimiento, esencial para el desarrollo de los tejidos en los animales y un impulsor clave de la mayoría de las células madre de los tejidos en los mamíferos. Sin embargo, las alteraciones en la cascada de señalización Wnt están relacionadas con el desarrollo de varios cánceres, en particular los tumores colorrectales.^[185] En particular, el gen APC, un gen supresor tumoral crucial que a menudo está mutado en el CCRC, regula la vía Wnt aguas abajo^[186] (Fig. 6). Además, un estudio realizado en 2012 encontró que el 93% de los pacientes con CCRC presentaban alteraciones en la vía Wnt.^[187]

En el microambiente tumoral, la señalización Wnt no solo impulsa el crecimiento de las células de CCRC, sino que también facilita la plasticidad metabólica, potenciando la progresión maligna en nichos hipóxicos y con pocos nutrientes. Los estudios han demostrado que la señalización Wnt regula directamente la glucólisis al activar la quinasa 3-fosfoinositido-dependiente-1 (PDK1), lo que contribuye a la reprogramación metabólica. Específicamente, la señalización Wnt aumenta la expresión de PDK1, inhibiendo la actividad de PDH, lo que limita la conversión de piruvato en acetil-CoA. Esta interrupción del proceso de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) obliga a las células tumorales a recurrir a la vía de Warburg para satisfacer las demandas bioenergéticas. Como un gen diana importante de la señalización Wnt, PDK1 desempeña un papel clave no solo en la reprogramación metabólica, sino también en la modulación del microambiente tumoral, como la promoción de la angiogénesis tumoral. Los estudios han encontrado que la inhibición de la señalización Wnt reduce los niveles de PDK1, lo que a su vez suprime el fenotipo glucolítico y disminuye significativamente la densidad de los vasos tumorales. Además, aunque la investigación previa sugiere una correlación entre la regulación al alza de c-Myc y la expresión de PDK1, los datos experimentales indican que la señalización Wnt regula PDK1 independientemente de c-Myc, lo que indica que la regulación al alza de PDK1 está impulsada principalmente por la señalización Wnt directa. Para sustentar mecánicamente el papel metabólico de PDK1 bajo la regulación de la señalización Wnt, se utilizó el inhibidor de PDK, el dicloroacetato. Los resultados mostraron que el tratamiento con dicloroacetato indujo cambios metabólicos similares a los observados con la expresión de dnLEF/TCF, incluido una marcada reducción de la actividad glucolítica y un aumento de la OXPHOS, restaurando el equilibrio energético celular. Además, la combinación de la inhibición de Wnt y el tratamiento con dicloroacetato sensibilizó a las células de CCRC al desafío quimioterapéutico, lo que apoya aún más el estrecho vínculo entre la señalización Wnt y la plasticidad metabólica.^[188],^[189]

La vía de señalización HIF-1α es una respuesta clásica a las condiciones hipóxicas. HIF-1α está regulado por la β-catenina, y la colaboración de la β-catenina nuclear y HIF-1α mejora la actividad transcripcional de este último (Fig. 6). La investigación de Dong y colaboradores sugiere que la alteración del metabolismo celular que promueve la resistencia al fluorouracilo en el CCRC se produce a través de una regulación no clásica de HIF-1α, que implica especies reactivas de oxígeno (ROS) y la red reguladora Wnt/β-catenina, independientemente de la disponibilidad de oxígeno extracelular.^[36] De manera similar, Li y colaboradores encontraron que la regulación a la baja de CPT2 promovió la resistencia del CCRC al oxaliplatino al promover la glucólisis a través de un cambio metabólico impulsado por ROS/Wnt/β-catenina.^[60]

En la patogenia y progresión del CRC, la vía de señalización de Wnt no solo está modulada por factores celulares intrínsecos, sino que también se ve influenciada por metabolitos derivados de la microbiota. La evidencia acumulada indica que los metabolitos microbianos, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los ácidos biliares secundarios y los derivados del triptófano, pueden regular la vía de Wnt/β-catenina a través de mecanismos distintos, afectando así la proliferación de las células tumorales y la integridad de la barrera intestinal. Por ejemplo, Clostridium butyricum, un probiótico productor de butirato, genera butirato que facilita la degradación mediada por autofagia de la β-catenina, lo que resulta en la inhibición de la activación de la señalización de Wnt y la supresión de la proliferación de las células tumorales. Esto destaca el potencial de los metabolitos derivados de probióticos para mantener la homeostasis intestinal y ejercer efectos antitumorales.^[190] En contraste, el ácido desoxicólico, un ácido biliar secundario producido por la transformación bacteriana de los ácidos biliares primarios, ha demostrado que mejora la señalización de Wnt/β-catenina, promoviendo así el desarrollo y la progresión del CRC.^[191] Estos hallazgos sugieren que ciertos metabolitos microbianos pueden desempeñar un papel pro-oncogénico. Los metabolitos del triptófano también ejercen efectos multifacéticos sobre la regulación de la vía de Wnt. El indol-3-aldehído (I3A), derivado del metabolismo microbiano, puede activar el eje AhR/Wnt para promover la proliferación del epitelio intestinal. Este efecto parece ser beneficioso para mitigar el daño epitelial inducido por la radiación, pero puede aumentar simultáneamente el riesgo de transformación neoplásica en caso de exposición crónica.^[192] En conjunto, estos estudios subrayan el papel significativo de los metabolitos microbianos en la modulación de la vía de señalización de Wnt. Estos hallazgos ofrecen nuevas perspectivas sobre la fisiopatología del CRC y respaldan el desarrollo de estrategias dirigidas a la microbiota que modulen la señalización de Wnt.

La importancia de la cascada de señalización PI3K/Akt en la reprogramación metabólica del CRC

La cascada de PI3K/Akt representa la red de señalización hiperactivada predominante en los cánceres humanos. En contextos fisiológicos normales, responde a señales biológicas como la insulina, orquestando procesos bioquímicos cruciales como el procesamiento de la glucosa, la síntesis de macromoléculas y la homeostasis oxidativa. En las células neoplásicas, la activación oncogénica de esta vía altera el panorama metabólico al aumentar la actividad de los transportadores y las enzimas, lo que satisface los requisitos biosintéticos y energéticos de las células proliferantes. Esta red de señalización, iniciada a través de las quinasas receptoras de tirosina (QRT), los receptores de citocinas, las integrinas y los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), es crucial para la supervivencia y el crecimiento celular.^[193], ^[194], ^[195] La activación de PI3K en la membrana plasmática fosforila PIP2 para generar PIP3, mientras que PTEN contrarresta esta señalización desfosforilando PIP3 de nuevo a PIP2. Akt, un efector central en esta cascada, se une a PIP3 y es fosforilado en T308 por PDK1 y en S473 por mTORC2^[194],^[196], ^[197], ^[198] (Fig. 7).

Una vez activada, Akt regula el metabolismo tanto fosforilando directamente las enzimas metabólicas como modulando indirectamente los factores de transcripción como mTORC1, GSK3 y Forkhead box O (FOXO).^[199] Específicamente, Akt fosforila la subunidad 2 del complejo TSC (TSC2), interrumpiendo su interacción con Ras homolog enriched in brain (RHEB), lo que resulta en un aumento de los niveles de RHEB-GTP que activan mTORC1, un modulador crítico del metabolismo anabólico y la expansión celular.^[200],^[201] Además, GSK3, el primer sustrato de Akt identificado, es inhibido por la fosforilación de Akt, lo que impide que degrade los objetivos posteriores.^[202], ^[203], ^[204] Akt también fosforila FOXO1, FOXO3A y FOXO4, secuestrándolos del núcleo e inhibiendo su expresión génica^[205],^[206] (Fig. 7).

Akt facilita la captación de glucosa a través del transportador de glucosa tipo 1 (GLUT1) y GLUT4. GLUT1 está ampliamente expresado y a menudo sobreexpresado en el cáncer,^[207] mientras que GLUT4 ayuda principalmente en la eliminación de glucosa mediada por la insulina en los músculos y los tejidos adiposos.^[194],^[208] Estudios recientes identifican la proteína de interacción con la tioredoxina (TXNIP) como un objetivo directo de Akt que regula el tráfico de GLUT1 y GLUT4. Al promover la internalización de GLUT1, TXNIP inhibe la captación de glucosa. La fosforilación de TXNIP mediada por Akt resulta en una disminución de la actividad de TXNIP, lo que aumenta la expresión superficial de GLUT1 y GLUT4, lo que mejora la captación de glucosa en varios tipos de células.^[209], ^[210], ^[211] Además de facilitar la importación de glucosa, Akt orquesta procesos glicolíticos vitales a través de la fosforilación de catalizadores específicos. La hexoquinasa 2 (HK2) está sobreexpresada en varios cánceres humanos, incluido el CRC, donde es esencial para el crecimiento y la metástasis del tumor. Akt promueve la asociación de HK2 con los canales de aniones dependientes del voltaje mitocondrial, asegurando la disponibilidad local de ATP para la fosforilación de la glucosa y manteniendo la integridad mitocondrial.^[212],^[213] Además, la fosfofructoquinasa-1 (PFK1) es el primer paso clave en la glucólisis, y Akt mejora indirectamente su actividad fosforilando PFKFB2 o PFKFB3, promoviendo así un alto flujo glicolítico.^[214], ^[215], ^[216] En conjunto, estos nodos posicionan a PI3K/Akt como un controlador proximal del flujo glicolítico y el acoplamiento mitocondrial-glicolítico en el CRC.

A través de su amplia regulación del metabolismo celular, la cascada de señalización PI3K/Akt no solo impulsa la reprogramación metabólica, sino que también moldea la homeostasis redox y la sensibilidad a la ferroptosis. Las especies reactivas del oxígeno (ERO) sirven como controladores clave de varios mecanismos celulares, y su aumento de la producción es una característica de muchos procesos patológicos. Las ERO son integrales para la oncogénesis y el avance de la malignidad, y su aumento de la producción puede provocar daños y disfunción mitocondrial.^[36],^[217],^[218] Para contrarrestar el exceso de ERO, el NADPH sintetizado a través de la vía del pentófosfato oxidativo (PPP) ayuda a mantener el equilibrio de las ERO intracelulares y proteger la función mitocondrial.^[36],^[219],^[220] Además, la cascada de PI3K/Akt es central para regular el metabolismo de sustancias y energía,^[194], y la sobreexpresión de HIF-1α y el aumento del flujo glicolítico dependen de su activación. En la investigación de Dong et al., se sugirió que las células resistentes a 5-FU existen en un estado de estrés oxidativo elevado, evidenciado por una notable disfunción mitocondrial y una sobreexpresión de PPP. Investigaciones adicionales revelaron que la acumulación de ERO en las células resistentes a 5-FU se debe en parte a reducciones significativas en la expresión y la actividad de las enzimas de eliminación de ERO mitocondriales. Es importante destacar que sus hallazgos indican una estrecha relación entre las ERO y la desregulación de la cascada de PI3K/Akt en las líneas de adenocarcinoma colorrectal resistentes a 5-FU^[36],^[221] (Fig. 7). Se ha validado la inducción de la ferroptosis como un paradigma terapéutico para el CRC. La inhibición de PI3K, AKT o mTOR mejora la sensibilidad a la ferroptosis al reducir la síntesis de MUFA que normalmente inhiben este proceso. Además, varias moléculas pequeñas han demostrado ser eficaces para atacar el CRC al reducir la vía PI3K-AKT-mTOR^[186],^[222] (Fig. 7). Estos hallazgos sugieren que la cascada de PI3K/Akt actúa como un centro central que vincula la homeostasis redox con las redes de señalización metabólica. La siguiente sección analizará cómo PI3K/Akt interactúa con los principales reguladores, como AMPK y la vía de Wnt/β-catenina, para coordinar el metabolismo energético, la proliferación celular y la progresión tumoral en el CRC.

El eje PI3K/Akt funciona como un nexo crítico para integrar las señales mitogénicas microambientales en la reprogramación metabólica de las células tumorales en el CRC. Los datos experimentales acumulados sugieren que la señalización de PI3K/Akt no solo impulsa los procesos anabólicos, como la síntesis de proteínas y lípidos, sino que también interactúa activamente con otros reguladores metabólicos para promover la progresión tumoral. Una de las interacciones regulatorias clave se produce entre PI3K/Akt y AMPK, un sensor de energía central que se activa en condiciones de estrés metabólico. AMPK ejerce funciones supresoras de tumores al promover el metabolismo catabólico e inhibir la glucólisis y la biosíntesis. Tras la activación, AMPK suprime el eje PI3K/Akt/mTOR, antagonizando así la señalización anabólica y restringiendo la proliferación de las células de CRC.^[223] Los agentes farmacológicos como la metformina y DT-13 ejercen efectos anti-CRC en parte al activar AMPK y atenuar la señalización de PI3K/Akt/mTOR.^[224],^[225] Por el contrario, la pérdida de los reguladores ascendentes, como Abhd5, conduce a la inactivación de AMPK y al aumento del flujo glicolítico, lo que refuerza la regulación recíproca entre estas dos vías. Hallazgos recientes amplían aún más esta red regulatoria al demostrar que la señalización de PI3K/Akt también modula la vía de Wnt/β-catenina. Se ha demostrado que la exposición al carcinógeno ambiental MC-LR activa PI3K/Akt, lo que conduce a la inhibición mediada por fosforilación de GSK3β, la estabilización de β-catenina y la posterior sobreexpresión de los efectores posteriores c-Myc y ciclina D1. En particular, la inhibición farmacológica de PI3K suprimió tanto la señalización de Akt como la de β-catenina, lo que sugiere que PI3K/Akt actúa aguas arriba de Wnt/β-catenina en las células de CRC.^[226] Estos hallazgos destacan la señalización de PI3K/Akt como un nodo central que se coordina con las vías de AMPK y Wnt/β-catenina para regular el metabolismo energético, la proliferación celular y la progresión tumoral. Comprender esta red de señalización integrada establece la base para diseñar terapias combinadas dirigidas a las vulnerabilidades metabólicas en el CRC.

Dada su participación fundamental en la remodelación bioenergética y el avance maligno, la vía de PI3K/Akt ha surgido como un prometedor objetivo terapéutico en el CRC. Actualmente, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para evaluar los inhibidores de PI3K como posibles tratamientos para el CRC. Por ejemplo, el inhibidor de PI3K, alpelisib, ha provocado respuestas tumorales duraderas en un ensayo clínico de fase I que involucró a pacientes con CRC avanzado que presentaban mutaciones en PIK3CA.^[227] Este ensayo destaca el potencial terapéutico de atacar la vía de PI3K en el CRC, particularmente para los pacientes con alteraciones genéticas específicas. Sin embargo, dada la complejidad de la red de señalización de PI3K/Akt, atacar sus reguladores ascendentes o descendentes, como los activadores de AMPK, también puede ofrecer prometedoras estrategias terapéuticas. La participación de la señalización de PI3K en la regulación de la reprogramación metabólica proporciona una sólida base teórica para la traslación clínica de los inhibidores de PI3K, así como de los agentes dirigidos a vías relacionadas como AMPK, en el tratamiento del CRC.

La vía de NF-κB como impulsor de las alteraciones metabólicas en el CRC

El sistema de señalización NF-κB se compone de dos vías principales: la clásica y la no clásica. En la cascada de señalización clásica, la fosforilación de IκBα desencadena su degradación, lo que permite que el heterodímero NF-κB (compuesto típicamente por RelA (p65) y p50) se traslade al núcleo y regule la transcripción génica. En la vía no clásica, la fosforilación de IKKα conduce a la conversión de p100 a p52, que luego activa el complejo p52-RelB para que se traslade al núcleo.^[228],^[229] Además de regular las respuestas inmunitarias y la inflamación, se ha descubierto que la activación de NF-κB se desencadena de forma aberrante en varios tipos de neoplasias humanas recientemente.^[230] La evidencia sugiere que la activación de esta vía promueve la aparición de CCRC.^[231],^[232] La evidencia acumulada revela que el acoplamiento de la vía NF-κB en el CCRC impulsa simultáneamente profundas alteraciones metabólicas. Un ejemplo representativo es el gen I inducible por ácido retinoico (RIG-I), que se sobreexpresa de forma aberrante en el CCRC. Los estudios de pérdida de función demostraron que la depleción de RIG-I suprime significativamente la actividad glucolítica, como lo indican la reducción de la tasa de acidificación extracelular, la producción de lactato y los niveles de ATP en las líneas celulares de CCRC (CACO2 y SW1116). Mecanísticamente, el silenciamiento de RIG-I redujo la expresión de proteínas asociadas a la glucólisis, incluyendo HIF-1α, PKM2, GLUT1 y LDHA, al tiempo que bloqueaba simultáneamente la translocación nuclear de NF-κB p65. Por el contrario, la sobreexpresión forzada de RIG-I en las células SW480 mejoró notablemente el flujo glucolítico, aumentó la producción de lactato y ATP, y aumentó la expresión de los mismos reguladores glucolíticos. Es importante destacar que la inhibición farmacológica de NF-κB con PDTC abolió estos efectos, lo que confirma que RIG-I ejerce sus funciones metabólicas y pro-proliferativas en el CCRC, al menos en parte, a través de la señalización NF-κB. En conjunto, estos hallazgos destacan un vínculo mecanicista directo entre la activación de NF-κB mediada por RIG-I y la mejora de la reprogramación glucolítica en el CCRC, lo que proporciona una base para dirigir este eje con el fin de alterar la aptitud metabólica y la progresión tumoral.^[233] Los trabajos recientes han aclarado aún más el papel metabólico de la metaderina (MTDH) en el CCRC. En lugar de funcionar únicamente como un impulsor oncogénico, MTDH también mejora la capacidad glucolítica, como lo refleja el aumento de la utilización de glucosa y la producción de lactato en las células de CCRC. Es importante destacar que este efecto depende en gran medida de NF-κB p65: una vez que p65 se silenció, la activación glucolítica mediada por MTDH se abolió en gran medida. Estos hallazgos sugieren que MTDH no actúa de forma aislada, sino que reconfigura el metabolismo celular a través de un eje MTDH-NF-κB. Al reforzar el flujo glucolítico, esta vía proporciona a las células tumorales adaptabilidad metabólica, lo que respalda tanto su crecimiento como sus propiedades de célula madre. Desde una perspectiva traslacional, interrumpir este eje puede representar una estrategia atractiva para suprimir la reprogramación metabólica impulsada por NF-κB en el CCRC.^[234] El α-hidroxibutirato (α-HB), un subproducto metabólico elevado en los pacientes con CCRC, induce la translocación nuclear de LDHA. Tras la translocación nuclear, LDHA interactúa con p65 fosforilado, prolongando así la retención de NF-κB y amplificando la señalización inflamatoria. Este proceso puede reforzarse aún más mediante el estrés oxidativo (ROS), que también promueve la localización nuclear de LDHA, lo que sugiere un bucle de retroalimentación positiva que estabiliza la actividad de NF-κB. Aunque el estudio no cuantificó directamente los flujos metabólicos, como la tasa glucolítica o la producción de ATP, estos hallazgos revelan un nuevo mecanismo por el cual el α-HB vincula el metabolismo alterado con la dinámica nuclear de NF-κB y la progresión del CCRC.^[235] Los conocimientos mecanicistas también provienen de modelos experimentales: un estudio reciente que utilizó células de cáncer de colon CT26 demostró que RelA mantiene directamente la función mitocondrial en condiciones de estrés metabólico al regular el eje p53-síntesis de la citocromo c oxidasa 2 (SCO2). La pérdida de RelA interrumpió la OXPHOS y aumentó la necrosis, lo que subraya su papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis metabólica en condiciones de estrés.^[236] Estos hallazgos destacan el papel dual y dependiente del contexto de NF-κB: actúa como un "guardián" metabólico en condiciones de estrés, al tiempo que promueve la progresión tumoral. Aunque estas observaciones se derivaron principalmente de modelos CT26, proporcionan pistas mecanicistas importantes para comprender la adaptación metabólica impulsada por NF-κB en el CCRC y justifican una mayor validación en estudios humanos. Más recientemente, otro informe reveló que la emodina, un derivado de la antraquinona natural, induce la ferroptosis en las células de CCRC (HCT-15, SW620, HT-29 y RKO) al promover la ferritinafagia mediada por el coactivador nuclear receptor 4 (NCOA4) y suprimir la señalización de NF-κB. La inducción química de NF-κB mediante PMA rescató parcialmente la ferroptosis, lo que confirma que la inactivación de NF-κB contribuye a la vulnerabilidad metabólica inducida por la emodina.^[237] No obstante, las consecuencias metabólicas de la señalización NF-κB no clásica siguen siendo poco conocidas.

Reprogramación metabólica en el CCRC con mutaciones de Ras

El miembro de la familia de oncogenes RAS, descubierto hace más de 40 años, es uno de los primeros genes de iniciación del cáncer identificados.^[238] Los humanos tienen tres genes RAS: KRAS, NRAS y HRAS, que dan lugar a cuatro proteínas RAS distintas que pertenecen a la familia de las pequeñas GTPasas. Como interruptores binarios, estas proteínas desempeñan un papel fundamental en la señalización celular. Las mutaciones que activan RAS son uno de los impulsores más frecuentes de la oncogénesis en los cánceres humanos, siendo KRAS el oncogén que se muta con mayor frecuencia.^[239]

KRAS y la dependencia de la glutamina

El CCRC a menudo está impulsado por mutaciones secuenciales en APC y KRAS, que estimulan el crecimiento celular y mejoran la invasión y la propagación. Wong et al. observaron que las mutaciones de KRAS crearon una dependencia de la glutamina, y su deficiencia indujo la apoptosis en las células 1CT-AK. En comparación con las células normales genéticamente idénticas, las células de CCRC con mutaciones de KRAS demostraron un aumento significativo en la captación de glutamina. Además, la presencia de succinato puede restaurar el crecimiento en ausencia de glutamina, ya que KRAS facilitó la conversión de glutamina a α-KG a través de SLC25A22, mejorando así los intermediarios del ciclo de Krebs, en particular el succinato. La acumulación de succinato se relacionó con un aumento de la metilación del ADN, la activación de la vía WNT, la elevación de la expresión de LGR5 y la resistencia al 5-FU.^[240] En línea con estos hallazgos, la evidencia clínica y experimental ha revelado que las mutaciones de KRAS también aumentan la expresión del transportador de glutamina SLC1A5, lo que refuerza aún más la dependencia de la glutamina en el CCRC. La alta expresión de SLC1A5 se correlaciona con un mal pronóstico, y su eliminación reduce significativamente el crecimiento de las células de CCRC con mutaciones de KRAS, lo que subraya su papel como impulsor metabólico y posible objetivo terapéutico.^[101]

Glucólisis frente a OXPHOS en el CCRC con mutaciones de KRAS

Los primeros estudios funcionales y proteómicos demuestran constantemente que KRAS oncogénico reprograma el metabolismo del carbono central en el CCRC, pero el grado y la naturaleza de estas alteraciones dependen en gran medida del alelo y del contexto. Por ejemplo, en condiciones de limitación de glucosa, las mutaciones de KRAS promovieron una regulación ascendente estable de GLUT1 y un fenotipo glucolítico, siendo KRASG12D la mutación más detectada entre los clones supervivientes, mientras que el perfil proteómico de los modelos KRASG13D reveló una regulación ascendente reproducible, pero comparativamente modesta, de las enzimas glucolíticas y anapleróticas.^[241],^[242] De manera similar, las células KRASG12V muestran una mayor glucólisis, una mayor producción de lactato y una marcada sensibilidad a la inhibición glucolítica; el modelado matemático confirmó que esta dependencia se mantiene de forma crítica mediante el transporte de lactato mediado por MCT1.^[243] Por el contrario, la influencia de las mutaciones de KRAS en la OXPHOS parece ser más dinámica en las diferentes etapas de la enfermedad. Rebane-Klemm et al. informaron que los adenomas con mutaciones de KRAS exhibieron una Vmax elevada de la respiración activada por ADP y un aumento de la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial. Sin embargo, en el CCRC avanzado con mutaciones de KRAS, la capacidad de OXPHOS se redujo parcialmente, con valores de Vmax inferiores a los de los tumores de tipo salvaje de KRAS, pero aún superiores a los de la mucosa normal adyacente.^[244] En conjunto, estos hallazgos subrayan que la reprogramación metabólica impulsada por KRAS no puede generalizarse como un "efecto de Warburg" uniforme. En cambio, la identidad del alelo y la etapa de la lesión dan forma conjuntamente al equilibrio glucolítico-oxidativo, con implicaciones críticas para la sincronización y el contexto de las terapias dirigidas al metabolismo. Una descripción general estructurada de estas características metabólicas específicas del alelo y la etapa se resume en la Tabla 1 para resaltar su diversidad mecanicista y su relevancia terapéutica.

Metabolismo de los aminoácidos y adaptación al estrés

De hecho, hace ocho años, un estudio de Kosuke Toda y sus colegas estableció que las mutaciones de KRAS modificaron el metabolismo de los aminoácidos en el CCRC al aumentar los niveles de asparagina. Descubrieron que estas mutaciones aumentaron la expresión de ASNS a través de la cascada PI3K-AKT-mTOR. Las células de CCRC con mutaciones de KRAS se adaptaron a la falta de glutamina sintetizando asparagina.^[245] En línea con estas observaciones, Najumudeen et al. demostraron que las mutaciones concomitantes de APC y KRAS en el epitelio intestinal reconfiguran profundamente el metabolismo, incluido el aumento del consumo de glutamina. En este estrés nutricional y la activación de KRAS, el antiportador de aminoácidos del sistema L, SLC7A5 (LAT1), se induce de forma transcripcional y metabólica para importar aminoácidos esenciales (en particular, leucina), manteniendo así las reservas de aminoácidos intracelulares y sosteniendo la señalización de mTORC1. La supresión genética de Slc7a5 interrumpió la homeostasis de los aminoácidos después de la activación de KRAS e inhibió tanto la iniciación del tumor como la aptitud metastásica tardía, estableciendo SLC7A5 como un nodo de adaptación al estrés genuino en el CCRC con mutaciones de KRAS.^[246]

Oportunidades terapéuticas: inhibidores de MCT1, SLC1A5, SLC25A22, SLC7A5 y KRASG12C

En el CCRC con mutaciones de KRAS, la dependencia de las células tumorales de las vías metabólicas alteradas ha llevado a la identificación de varios objetivos terapéuticos prometedores. MCT1, un transportador clave de lactato que participa en el mantenimiento de la glucólisis aeróbica, ha surgido como un objetivo viable. AZD3965, un inhibidor de molécula pequeña selectivo de MCT1, ha completado un ensayo clínico de fase I de escalada de dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados, incluido el CCRC. El estudio demostró perfiles de seguridad y compromiso del objetivo favorables.^[247] Las investigaciones futuras deben centrarse en evaluar la eficacia de AZD3965 en tumores con alta expresión de MCT1 pero baja expresión de MCT4, particularmente en subtipos de CCRC impulsados metabólicamente.

SLC1A5 (ASCT2) también ha llamado la atención como un transportador de glutamina crucial en la reprogramación metabólica impulsada por KRAS. Entre los inhibidores desarrollados hasta la fecha, MEDI7247, un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que se dirige a ASCT2, ha avanzado a un ensayo clínico de fase I en pacientes con neoplasias hematológicas recurrentes o refractarias.^[248] Aunque su aplicación en tumores sólidos como el CCRC aún no se ha evaluado, este progreso clínico temprano subraya el creciente interés traslacional en la orientación de las vías de transporte de glutamina en el metabolismo del cáncer.

Otro transportador de glutamato mitocondrial, SLC25A22, se ha implicado en la reprogramación metabólica en el CCRC con mutaciones de KRAS. Los estudios preclínicos han demostrado que la ablación genética de SLC25A22 reduce significativamente la resistencia al 5-FU, inhibe el crecimiento tumoral y disminuye la proporción de células similares a las células madre.^[240] Aunque los inhibidores de molécula pequeña específicos de SLC25A22 aún no han entrado en ensayos clínicos, los hallazgos recientes destacan su promesa clínica para el CCRC impulsado por KRAS, particularmente a través de sus funciones en la regulación metabólica, la remodelación epigenética y la evasión inmunitaria.

Ampliando el tema de la adaptación al estrés, Najumudeen y colaboradores informaron que la pérdida de Slc7a5 hizo que los modelos intestinales con mutación en KRAS fueran sensibles a los rapalógicos. La rapamicina suprimió la proliferación en organoides deficientes en Slc7a5 y prolongó la supervivencia sin síntomas en ratones Apcfl/+;KrasG12D/+;Slc7a5fl/fl; el everolimus también redujo el crecimiento tumoral en tumores deficientes en Slc7a5, mientras que los tumores Apcfl/+;KrasG12D/+ siguieron siendo insensibles a la inhibición de mTOR. Estos hallazgos sitúan la pérdida de LAT1 como un contexto que sensibiliza al CRC impulsado por KRAS al bloqueo de mTORC1, lo que proporciona una base para probar la inhibición de LAT1 sola o en combinación con rapalógicos en el CRC con mutación en KRAS.^[246] Desde un punto de vista traslacional, el inhibidor selectivo de LAT1, JPH203, ha sido evaluado en la fase I en el cáncer del tracto biliar, mostrando viabilidad, tolerabilidad y actividad preliminar.^[249] Si bien aún no se han publicado ensayos específicos para el CRC, estos datos humanos establecen la viabilidad clínica de la inhibición de LAT1 y, junto con la sensibilización a los rapalógicos observada en la pérdida de Slc7a5 en estudios preclínicos, respaldan la exploración en la fase I en cohortes de CRC enriquecidas con biomarcadores (p. ej., LAT1 alto, mutación en KRAS), incluyendo combinaciones con inhibidores de mTORC1.

Si bien los esfuerzos para desarrollar inhibidores directos de KRAS han avanzado recientemente, su aplicabilidad sigue estando limitada a subtipos de mutación específicos. Los inhibidores de KRASG12C, como sotorasib y adagrasib, han demostrado beneficio clínico y actualmente se están probando en combinación con agentes dirigidos a EGFR en el CRC. En contraste, KRASG12V, una de las mutaciones más frecuentes, sigue siendo un objetivo terapéutico difícil. No se han desarrollado inhibidores selectivos que hayan llegado a la práctica clínica, y las estrategias actuales se centran en el direccionamiento indirecto a través de dependencias metabólicas o combinaciones racionales de fármacos.^[250],^[251]### KRAS como un centro metabólico en el CRC: Dirigir las vulnerabilidades metabólicas para superar la resistencia a la terapia

Los estudios emergentes destacan que KRAS oncogénico es un impulsor metabólico central en el CRC, que influye en la glucólisis, la función mitocondrial y la detección de energía para facilitar el crecimiento tumoral y la resistencia al tratamiento. La señalización de MAPK impulsada por KRAS fosforila la proteína 21 que contiene un motivo triple (TRIM21), interrumpiendo su interacción con c-Myc y previniendo su degradación a través de la autofagia. Esta estabilización de c-Myc aumenta la expresión de enolasa 2 (ENO2) y la glucólisis, lo que contribuye a la resistencia al regorafenib. La restauración de la función de TRIM21 con vilazodona invierte este proceso y resensibiliza los tumores a la terapia, lo que subraya el papel de KRAS en la regulación de la proteostasis y la flexibilidad metabólica.^[252] Además, en condiciones hipóxicas, las células de CRC con mutación en KRAS crean un bucle de retroalimentación con HIF-1α, lo que aumenta la glucólisis y perjudica la función mitocondrial. Esto se debe a la regulación al alza de PDK1 y GLUT1, que inhiben la PDH y alteran el ciclo de Krebs. La vitamina C puede interrumpir este ciclo al promover la prolil hidroxilación de HIF-1α, lo que conduce a la reactivación de la PDH, la disfunción mitocondrial, el agotamiento de ATP y el aumento de la muerte celular, lo que representa un posible enfoque terapéutico.^[253] KRAS también interactúa con las vías de detección de energía, donde el ATP glucolítico alto suprime la actividad de AMPK, lo que reduce la apoptosis y confiere resistencia a las terapias anti-EGFR como el cetuximab. Sin embargo, la activación de AMPK con metformina puede revertir esta resistencia.^[254],^[255] Estos hallazgos demuestran cómo KRAS gobierna los cambios metabólicos e integra varias señales celulares, lo que crea oportunidades terapéuticas al dirigirse a sus dependencias metabólicas en el CRC.### Reprogramación metabólica en el CRC con mutaciones en BRAFV600E

La cascada RAF-MEK-ERK es una cascada de MAPK ampliamente estudiada que participa en la regulación del crecimiento celular. Esta vía incluye tres isoformas de RAF: ARAF, BRAF y CRAF, junto con sus quinasas aguas abajo MEK1/2 y ERK1/2, formando una red que gobierna varios procesos fisiológicos. Los cambios genéticos dentro de esta vía son muy comunes en los cánceres humanos e incluyen varias mutaciones clave, como BRAFV600E.^[256] Además, se descubrió que las mutaciones de BRAF eran más frecuentes en las mujeres y en el colon proximal.^[257] La presencia de estas mutaciones contribuye a una reprogramación metabólica significativa dentro de las células cancerosas. El cambio metabólico impulsado por las mutaciones de KRAS y BRAF da como resultado cambios en las proteínas asociadas con la glucólisis, la síntesis de serina, la vía de las pentosas fosfato no oxidativa y la utilización de glutamina. Se observaron alteraciones comunes en las células con mutaciones de KRAS y BRAF, así como en los cánceres de colon con mutaciones de KRAS. En las células RKO, los niveles de proteína BRAFV600E están asociados con el grado del efecto de Warburg y los cambios en la abundancia de proteínas, mientras que estos atributos no se correlacionan con los niveles de KRASG13D en las células DLD-1.^[242] Coherente con un sesgo glucolítico, Padder y colaboradores informaron que las células de CRC BRAFV600E exhiben fragmentación mitocondrial mediada por la proteína relacionada con la dinamina 1 (DRP1); notablemente, la supresión de PDK1 redujo la activación de DRP1 y la producción glucolítica, y redujo la proliferación, la clonogenicidad, la invasión y los marcadores de transición epitelio-mesenquimal, lo que indica una vulnerabilidad metabólica-mitocondrial explotable terapéuticamente.^[258] Complementando la evidencia basada en células, el análisis ex vivo de CRC y pólipos resecados reveló que las muestras con mutación en BRAF exhibieron una reducción de la respiración mitocondrial en relación con los tumores de tipo salvaje y cambios en la permeabilidad aparente de la membrana externa mitocondrial, lo que se alinea con un cambio hacia la glucólisis.^[244] Además, las mutaciones de BRAF ocurren en las primeras etapas del CRC serrado, y Rzasa y colaboradores informaron que BRAFV600E altera la homeostasis de las células epiteliales intestinales y perjudica la diferenciación de los enterocitos con el tiempo. Esta mutación conduce a cambios transcripcionales persistentes relacionados con la proliferación y la reprogramación metabólica, así como a un aumento de la biosíntesis de colesterol en las lesiones humanas. Se ha demostrado que la atorvastatina previene la hiperplasia de las criptas intestinales en ratones con mutación en BRAFV600E, lo que sugiere su potencial para abordar el CRC asociado con las mutaciones de BRAF.^[259] En general, la evidencia disponible muestra que el CRC BRAFV600E integra un cambio glucolítico impulsado por DRP1-PDK1 con una activación temprana de la vía del mevalonato-colesterol, lo que revela vulnerabilidades metabólicas dirigibles más allá del control de MAPK. Dada la durabilidad limitada con los regímenes actuales de BRAF-EGFR/MEK y la inmunoterapia, el codirigimiento guiado por biomarcadores de PDK1/dinámica mitocondrial o el eje del mevalonato merece una prueba formal.### Características metabólicas de los subtipos moleculares consensuados (CMS) en el CRC

En el CRC, los subtipos moleculares consensuados (CMS1-4) ofrecen un marco sólido para la estratificación de tumores anclados en perfiles biomoleculares y fenotípicos discriminativos. CMS1 se clasifica como un subtipo inmunitario MSI, marcado por una infiltración y activación sustancial de las células inmunitarias. CMS2, por otro lado, se caracteriza por una activación significativa de las vías de señalización WNT y MYC.^[260] En contraste, el subtipo molecular consensuado mesenquimal 4 (CMS4) se define por características mesenquimales, un mal pronóstico y un aumento de la infiltración del estroma. Una característica metabólica clave de los tumores CMS4 es la desregulación del metabolismo de los lípidos, lo que contribuye a su fenotipo agresivo. Estudios recientes han demostrado que los tumores CMS4 exhiben una regulación al alza de las enzimas lipolíticas, como la carboxilesterasa 1 (CES1), regulada por factores de transcripción como el factor nuclear hepático 4 alfa (HNF4A) y NF-κB. CES1 cataliza la hidrólisis de los triacilglicéridos intracelulares, lo que promueve la FAO y la fosforilación oxidativa, particularmente en condiciones de limitación de nutrientes. Este cambio metabólico no solo respalda la producción de energía celular, sino que también evita la acumulación de lípidos tóxicos, protegiendo a las células tumorales de la apoptosis y la ferroptosis. Además, CES1 puede facilitar el intercambio metabólico entre las células de CRC y los adipocitos en microambientes ricos en grasas, lo que apoya aún más la progresión tumoral y la metástasis. Estos hallazgos resaltan la dependencia de los tumores CMS4 de la catabolización de lípidos y sugieren que el direccionamiento de CES1 o las vías de FAO podría ofrecer un prometedor enfoque terapéutico.^[261] Además, CMS3 se reconoce como el subtipo metabólico del CRC, que exhibe alteraciones tanto en el metabolismo de la glucosa como en el de los lípidos. Las investigaciones emergentes indican que la clasificación CMS se puede extender al CRC metastásico, lo que revela patrones de metástasis y adaptación metabólica específicos del subtipo. Por ejemplo, los tumores CMS3 se observan con mayor frecuencia en las metástasis cerebrales derivadas de los cánceres rectales, mientras que los tumores CMS1 son más comunes en las metástasis hepáticas que se originan en los tumores del colon derecho. En particular, las metástasis cerebrales CMS3 exhiben firmas metabólicas distintas en comparación con sus contrapartes primarias, con activación de las vías de fosforilación oxidativa, glucólisis aeróbica y oxidación de lípidos. Si bien los subtipos CMS son pronósticos en las metástasis hepáticas, no se han observado diferencias significativas en la supervivencia entre los grupos CMS en las metástasis cerebrales. Sin embargo, la estratificación basada en la expresión de los genes metabólicos asociados con CMS3, como PIK3R3, RET, CA8 y UGT8, identificó subgrupos con una supervivencia significativamente peor. Estos hallazgos sugieren que las firmas de genes metabólicos pueden proporcionar un valor pronóstico superior al de la clasificación CMS por sí sola en entornos de metástasis cerebral.^[262] Estos resultados enfatizan la necesidad de una mayor investigación sobre las vulnerabilidades metabólicas de los subtipos de CRC, lo que podría mejorar la precisión terapéutica tanto para el CRC primario como para el metastásico.### Reprogramación metabólica en la metástasis del CRC

En pacientes con CRC, el 90% fallece debido a metástasis.^[263] La metástasis hepática del CRC es un factor importante que contribuye a la mortalidad asociada con el cáncer.^[264] La aldolasa B (ALDOB), que está presente en el intestino y se asocia con la glucólisis, se encuentra sobreexpresada en las metástasis hepáticas del CRC.^[265] Alexander Nguyen y su equipo llevaron a cabo un estudio de detección a gran escala mediante ARN de interferencia para identificar los genes esenciales para la capacidad de las células de CRC de invadir el hígado. Descubrieron que la isoforma de la piruvato quinasa expresada en el hígado y los glóbulos rojos (PKLR) facilita la colonización metastásica de estas células cancerosas. PKLR ayuda a la supervivencia de las células malignas en entornos caracterizados por una alta densidad celular y bajos niveles de oxígeno, típicos del microambiente hepático, que incluye áreas hipóxicas y una intensa actividad metabólica. En estas condiciones, PKLR reduce la función glucolítica de la isoforma principal de la piruvato quinasa, PKM2, que puede ser inhibida por las ROS. Esta regulación apoya las respuestas antioxidantes celulares, manteniendo así los niveles de glutatión, un antioxidante esencial, y mejorando la supervivencia de las células cancerosas.^[266],^[267] Más allá de la adaptación glucolítica/redox relacionada con PKLR, las metástasis hepáticas del CRC también involucran una adaptación específica del colesterol: el HGF de los hepatocitos activa c-Met/PI3K/AKT/mTORC, elevando selectivamente la síntesis de colesterol impulsada por SREBP2 en las lesiones hepáticas. Como se resume en la subsección "Posibles aplicaciones clínicas de los biomarcadores del metabolismo lipídico", esta inducción específica del órgano designa la biosíntesis de colesterol como un objetivo hepático específico y tratable.^[130] Además, Zhang et al. revelaron que los exosomas que se originan en las células de CRC son cruciales para crear un micromedio premetastásico que facilita la metástasis en el hígado. El HSPC111 de los exosomas mejora el metabolismo de los ácidos grasos de los CAFs derivados de las células estelares hepáticas mediante la fosforilación de ACLY, lo que aumenta los niveles de acetil-CoA. Este aumento de la acetil-CoA promueve la secreción del ligando de quimiocina del motivo C-X-C 5 (CXCL5) de los CAFs, lo que impulsa la transición epitelio-mesenquimal y la diseminación del CRC a través del eje CXCL5-CXCR2.^[118] Desde un punto de vista terapéutico, el tratamiento de HSPC111 o de su vía metabólica de ácidos grasos descendente puede ofrecer una estrategia prometedora para interrumpir la metástasis hepática del CRC. Es importante destacar que, si bien Zhang et al. se centró en la remodelación metabólica del estroma, un trabajo complementario ha demostrado las consecuencias inmunológicas de este eje: en la metástasis hepática del CRC con antecedentes de enfermedad hepática grasa no alcohólica, el CXCL5 secretado por las células de Kupffer recluta células supresoras derivadas de la médula ósea CXCR2+, estableciendo un nicho inmunosupresor y haciendo que los tumores sean resistentes a la terapia anti-PD-1. En particular, el bloqueo farmacológico del reclutamiento de células supresoras derivadas de la médula ósea con Reparixina restauró la infiltración de células T CD8+, revirtió la resistencia a los inhibidores de los puntos de control inmunitario e inhibió notablemente las metástasis hepáticas del CRC en modelos preclínicos.^[268] En conjunto, estos hallazgos destacan no solo la reprogramación dual del estroma y el sistema inmunitario mediada por los exosomas y las quimiocinas, sino que también señalan a Reparixina, que ya está disponible como fármaco, como un candidato prometedor para una rápida traslación clínica para superar la resistencia a los inhibidores de los puntos de control inmunitario en la metástasis hepática del cáncer colorrectal. Además de la metástasis hepática, aproximadamente el 4% de los pacientes con CRC experimentan metástasis ovárica.^[269] Los estudios de perfilado unicelular y espacial han demostrado que el nicho metastásico ovárico del CRC (oCRC) contiene un subconjunto de miofibroblastos (RBP1+) que se enriquece específicamente en oCRC. El análisis de los sensores metabólicos indicó una comunicación dominante de l-glutamina desde estos miofibroblastos hasta las células malignas positivas para la farnesil difosfato sintasa (FDPS+); en concordancia, los miofibroblastos RBP1+ expresaron una alta ligasa glutamato-amoniaco (GLUL), mientras que las células tumorales FDPS+ expresaron una GLUL más baja, lo que es consistente con la dependencia de la glutamina exógena. Las células FDPS+ también exhibieron una mayor OXPHOS, glucólisis, metabolismo de la d-glutamina/d-glutamato y actividad del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Funcionalmente, el medio acondicionado de los fibroblastos ováricos humanos aumentó la glutamina intracelular y la proliferación de las células de CRC, efectos atenuados por el inhibidor de ASCT2 (SLC1A5) V-9302.^[4] Estos datos sitúan a oCRC como un nicho en el que los miofibroblastos RBP1+ suministran glutamina (alta GLUL) a las células malignas FDPS+ con una mayor actividad de OXPHOS/glucólisis/TCA. En el futuro, el rastreo de 13C-glutamina en co-cultivos de organoides derivados de pacientes con perturbación genética de GLUL/SLC1A5, la metabolómica espacial y las pruebas farmacológicas del bloqueo de LAT1/SLC1A5 y FDPS/mevalonato serán fundamentales para establecer la causalidad y la capacidad de ser un objetivo farmacológico. Un biomarcador compuesto (estroma RBP1+ + GLUL estromal + SLC1A5/FDPS tumoral) y los ensayos exploratorios que integren la inhibición de SLC1A5 con los regímenes estándar podrían trasladar este acoplamiento metabólico estroma-tumor a estrategias terapéuticas específicas de oCRC.

Reprogramación metabólica de la glucosa

Glucólisis aeróbica en el CRC

La reprogramación metabólica de la glucosa constituye una característica definitoria de las neoplasias y media la carcinogénesis colorrectal. Una de las características metabólicas más destacadas de las células cancerosas es la preferencia por la glucólisis aeróbica, comúnmente conocida como el efecto de Warburg, donde la glucosa se convierte en lactato incluso en presencia de oxígeno.^[9],^[10] La investigación indica que el fenotipo metabólico de Warburg se observa de manera ubicua en todas las poblaciones de células que se dividen rápidamente. Más allá de las células cancerosas, otras células normales que proliferan en la naturaleza, así como los organismos unicelulares de rápido crecimiento, también participan en la glucólisis aeróbica. La mayoría de las células sanas en los tejidos donde surgen las células tumorales normalmente no utilizan la glucólisis aeróbica; este mecanismo se ha observado en un espectro de neoplasias que se originan a partir de linajes ontogenéticos distintos. Esto sugiere que las poblaciones impulsadas por oncogenes regresan a un perfil metabólico de células que se dividen rápidamente, lo que indica que la glucólisis aeróbica proporciona una ventaja específica durante la proliferación. Algunos investigadores proponen que esta reprogramación metabólica sirve principalmente para mantener altos niveles de intermediarios glucolíticos, que incluyen la glucosa-6-fosfato, el 3-fosfoglicerato y el dihidroxiacetona fosfato, que luego se utilizan para sintetizar bloques de construcción esenciales para la biosíntesis, apoyando así las reacciones sintéticas celulares.^[11] En las células cancerosas, alrededor del 85% de la glucosa se desvía hacia la glucólisis aeróbica, incluso con un suministro suficiente de oxígeno y glucosa, y solo alrededor del 5% ingresa a las mitocondrias para la fosforilación oxidativa (OXPHOS).^[12],^[13] Si bien el rendimiento de ATP glucolítico por molécula de glucosa sigue siendo inferior a la respiración mitocondrial, el flujo glucolítico logra una aceleración de dos órdenes de magnitud en el recambio de ATP en comparación con la OXPHOS.^[14] El rendimiento de ATP de la glucólisis es relativamente bajo, pero es adecuado para satisfacer las demandas celulares. Las células que se dividen rápidamente, como las bacterias (con tiempos de duplicación que van desde unos pocos minutos hasta varias horas), necesitan ATP para seguir creciendo. En contraste, las células tumorales, que tienen un tiempo de duplicación más largo (medido en días en lugar de minutos), pueden necesitar principalmente ATP para mantener las funciones celulares básicas en lugar de para la proliferación. En consecuencia, el ATP producido a través de la glucólisis es adecuado para apoyar el desarrollo de las células tumorales.^[11],^[15]

En el contexto de la reprogramación metabólica de la glucosa en el CRC, varios mecanismos reguladores convergen para promover la glucólisis a expensas de la oxidación mitocondrial. Liu et al. demostraron que la proteína arginina metiltransferasa 1 (PRMT1) impulsa la dimetilación asimétrica de la fosfoglicerato quinasa 1 (PGK1) en R206, lo que mejora su fosforilación en S203. Esta modificación postraduccional inhibe la función mitocondrial y redirige el flujo de carbono hacia la glucólisis.^[16] Complementando este hallazgo, Jing et al. demostraron que la expresión elevada del subconjunto D3 del complejo no-SMC condensina II (NCAPD3) en el carcinoma colorrectal se asocia clínicamente con resultados desfavorables y, a nivel mecanístico, mejora la glucólisis a través del control transcripcional. Específicamente, NCAPD3 aumenta la expresión de c-Myc para activar la expresión de enzimas glucolíticas y se coopera con E2F1 para suprimir la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH), limitando así el flujo del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA).^[17] A nivel del transporte de piruvato mitocondrial, se observa con frecuencia una expresión reducida del transportador de piruvato mitocondrial 1 (MPC1), un componente central del complejo MPC junto con MPC2, en el adenocarcinoma colorrectal. La pérdida de MPC1 restringe la entrada de piruvato en las mitocondrias, altera el metabolismo oxidativo y promueve las propiedades similares a las de las células madre, lo que se correlaciona con un mayor potencial metastásico.^[18], ^[19], ^[20] Sin embargo, el perfilado metabolómico de los tumores colorrectales humanos ha demostrado que la OXPHOS sigue siendo funcional y puede operar junto con la glucólisis, lo que destaca la flexibilidad metabólica de las células de CRC. Esta interacción entre la inhibición mitocondrial y la capacidad oxidativa preservada demuestra una adaptación crítica: las células de CRC no abandonan por completo el metabolismo mitocondrial, sino que lo ajustan para apoyar la proliferación y mantener la flexibilidad metabólica.^[21] Las células madre cancerosas ilustran este principio al depender en gran medida de la glucólisis para apoyar la autorrenovación y generar resistencia a la quimioterapia, al tiempo que conservan la capacidad de involucrar las vías mitocondriales cuando sea necesario.^[22],^[23] Estos hallazgos subrayan la idea de que la reprogramación glucolítica en el CRC está respaldada a varios niveles moleculares, desde modificaciones postraduccionales hasta la regulación transcripcional y el transporte mitocondrial, y que el equilibrio entre la glucólisis y la función mitocondrial está estrechamente relacionado con el mantenimiento de las células madre cancerosas y la agresividad del tumor. Aclarar cómo operan estos mecanismos reguladores será esencial para definir las dependencias metabólicas del CRC. Este conocimiento podría guiar el diseño de intervenciones que exploten las debilidades metabólicas específicas del contexto, ofreciendo en última instancia nuevas oportunidades para refinar las estrategias terapéuticas para esta enfermedad desafiante.

Además, la isoforma M2 de la piruvato quinasa (PK) facilita la transición de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) a la glucólisis aeróbica. La fosfoenolpiruvato se convierte en piruvato mediante la PKM2, que cataliza la última etapa de la glucólisis. En comparación con la variante de empalme constitutivamente activa PKM1, la PKM2 es la variante principal en las células cancerosas.^[24], ^[25], ^[26], ^[27]. Cabe destacar que la heterogeneidad en la dependencia glucolítica entre las líneas celulares de CCRC subraya aún más la complejidad de la reprogramación metabólica de la glucosa. Aunque HCT116, HT29 y SW620 son todas líneas celulares de cáncer de colon, presentan heterogeneidad en las vías metabólicas de la glucosa (como la glucólisis o la OXPHOS). Específicamente, después del silenciamiento de PKM1/2, las células HCT116 pueden mantener los niveles de ATP y la proliferación aumentando la OXPHOS, mientras que las células HT29 y SW620 muestran una mayor sensibilidad en las tasas de proliferación al silenciamiento de PKM1/2, lo que sugiere una mayor dependencia metabólica de la actividad de la PK en estas células.^[26]. Curiosamente, esta divergencia metabólica también se traduce en diferentes respuestas a los fármacos. Ginés y colaboradores demostraron que la expresión y la localización subcelular de PKM2 se correlacionan con la sensibilidad a la oxaliplatina: el silenciamiento de PKM2 induce resistencia en las células HT29 y SW480, pero aumenta la sensibilidad en las células HCT116. Mecánicamente, esta discrepancia se relacionó con la regulación diferencial del gen proapoptótico BMF en lugar del estado de p53, lo que destaca que el contexto genético y molecular moldea el resultado terapéutico. En general, las perspectivas mecanicistas revelan que la PKM2 contribuye no solo al flujo glucolítico, sino también a la quimiosensibilidad a través de funciones no metabólicas, y que la heterogeneidad metabólica entre las líneas celulares de CCRC influye críticamente en sus perfiles de respuesta a los fármacos.^[28]. A primera vista, la observación de que la reducción de PKM1/2 perjudica la proliferación en las células HT29 dependientes de la glucólisis, pero mejora la resistencia a la oxaliplatina en la misma línea, puede parecer contradictoria. Sin embargo, esta discrepancia destaca el papel multifacético de la PKM2, que funciona tanto como mediador del metabolismo glucolítico como regulador dependiente del contexto de las moléculas proapoptóticas (p. ej., BMF). Estos hallazgos subrayan que la heterogeneidad metabólica entre las líneas celulares de CCRC se traduce en distintos perfiles de respuesta a los fármacos, lo que enfatiza la necesidad de análisis integrales que consideren tanto las funciones metabólicas como las no metabólicas de la PKM2. Más allá de la PKM2, otras enzimas de los puntos de ramificación glucolíticos también modulan el metabolismo del CCRC y la respuesta terapéutica. Por ejemplo, la fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH), que desvía el 3-fosfoglicerato (3-PGA) hacia la vía de la biosíntesis de serina, demostró mecanicísticamente que estimula el crecimiento tumoral. Cabe señalar que, en condiciones de glucosa limitada, la PHGDH interactúa con p53 para promover la muerte de las células tumorales en lugar de apoyar la síntesis de serina, lo que proporciona una justificación mecanicista para las intervenciones basadas en la dieta o el ayuno en la terapia contra el cáncer^[29] (Fig. 1).

Dentro del microambiente neoplásico, las células T reguladoras (Treg) experimentan una reprogramación metabólica distinta para preservar su capacidad inmunosupresora. Se ha demostrado que la pérdida del factor de transcripción MondoA desplaza a las Treg hacia un fenotipo glucolítico similar a Th17, lo que agrava la disfunción de las células T CD8+ impulsada por la interleucina-17A (IL-17A) y fomenta un microambiente inflamatorio del CCRC. Terapéuticamente, restringir esta plasticidad metabólica en las Treg puede ofrecer un medio para restablecer una inmunidad antitumoral eficaz.^[30]. Además, el deterioro de las células T CD8+ también puede ser el resultado de la competencia por los nutrientes, ya que los linfocitos efectores a menudo son superados por las células tumorales y otras poblaciones celulares inmunosupresoras dentro del nicho metabólico.^[31], ^[32], ^[33]. Sin embargo, un estudio reciente indica que el tejido adiposo marrón, similar al tejido tumoral, exhibe una alta utilización de glucosa. Al activar el tejido adiposo marrón mediante la exposición a bajas temperaturas, se puede privar al tumor de la glucosa que necesita, inhibiendo así el crecimiento tumoral.^[34]. Si bien el estudio del tejido adiposo marrón no es específico del CCRC, cuando se considera junto con los hallazgos relacionados con el CCRC sobre la plasticidad de las Treg y la competencia por los nutrientes, proporcionan perspectivas más amplias sobre cómo se pueden aprovechar las vías metabólicas sistémicas y locales para regular la progresión tumoral y la evasión inmune.### Metabolismo del lactato en el CCRC

La enzima lactato deshidrogenasa (LDH), que está altamente expresada en numerosas células proliferantes en los mamíferos, es responsable de convertir el piruvato en lactato.^[35]. A pesar de los importantes avances en la terapia del CCRC, la frecuencia de respuesta sigue siendo subóptima, y los beneficios de los tratamientos basados en el 5-fluorouracilo (5-FU) a menudo se ven socavados por la aparición de quimiorresistencia. Por lo tanto, Dong y colaboradores investigaron el metabolismo de las células resistentes al 5-FU y encontraron niveles elevados de lactato en los tumores subcutáneos formados por estas células, junto con una regulación al alza significativa de los transportadores de monocarboxilato (MCT1 y MCT4). Cabe destacar que las células resistentes al 5-FU mostraron una mayor sensibilidad a la sirosingopina, un inhibidor selectivo de MCT4, y la baja expresión de MCT4 mejoró su sensibilidad al 5-FU. Es importante destacar que el estudio reveló que la resistencia al 5-FU en el CCRC está estrechamente relacionada con la reprogramación metabólica de la glucosa impulsada por la señalización del factor inducible por hipoxia-1 alfa (HIF-1α). El silenciamiento de HIF-1α resultó en la regulación a la baja de sus objetivos posteriores, incluidos LDH-A y MCT4. En modelos de xenoinjerto de ratón desnudo, la inhibición de HIF-1α restauró significativamente la sensibilidad al 5-FU y suprimió la progresión tumoral. Además, el tratamiento in vivo con el inhibidor de HIF-1α IDF-11774 produjo efectos similares al silenciamiento de HIF-1α, lo que subraya su promesa traslacional para la intervención molecularmente dirigida.^[36]. Dado que LDH-A y MCT4 son efectores posteriores de HIF-1α, estos hallazgos también implican que la inhibición de LDH y MCT4 puede ser eficaz in vivo. Aunque los estudios in vivo de la sirosingopina en el CCRC son actualmente limitados, la investigación preclínica en modelos de cáncer de mama que utilizan lonidamina y sirosingopina encapsuladas en liposomas (L@S/L) ha demostrado una modulación eficaz del pH del microambiente tumoral y el alivio de la inmunosupresión.^[37]. Por lo tanto, la aplicación de estrategias similares en el CCRC puede tener un valor exploratorio prometedor. También se ha implicado a la LDH-A en la regulación de la reparación del desajuste de ADN. Aunque los inhibidores del punto de control inmunitario son eficaces en los tumores con reparación del desajuste deficiente (dMMR), más del 80% de los pacientes con CCRC presentan una reparación del desajuste competente (pMMR). Estudios recientes han descubierto roles aparentemente divergentes del metabolismo del lactato en este contexto. Por un lado, se ha demostrado que Candida tropicalis promueve la resistencia a la oxaliplatina en los modelos de xenoinjerto de CCRC al mejorar el flujo glucolítico y elevar la producción de lactato. El lactato, a su vez, suprime la expresión de MLH1 y MSH2 a través del eje de señalización GPR81-cAMP-PKA-CREB, lo que compromete la función de MMR y promueve la resistencia a la oxaliplatina. La inhibición de la producción de lactato restauró la expresión de las proteínas MMR y resensibilizó los tumores a la oxaliplatina.^[38]. Por otro lado, Zhang y colaboradores encontraron que la actividad de LDH-A regulaba positivamente la expresión de las proteínas MMR en las células de CCRC, lo que sostenía la proliferación tumoral tanto en los antecedentes dMMR como en los pMMR. El mismo grupo relacionó aún más la LDH-A con la regulación al alza de los genes asociados a la pluripotencia, como Oct4 y Sox2, lo que contribuyó a un fenotipo tumoral "frío" inmunosupresor.^[39]. Estas observaciones contrastantes destacan que el metabolismo del lactato puede influir en la estabilidad de MMR de forma dependiente del compartimento y del contexto. Aclarar estos distintos mecanismos resultará indispensable para elaborar intervenciones racionales basadas en mecanismos. En particular, desentrañar cómo el flujo de lactato y la actividad de LDH-A se integran con los programas de pluripotencia y la evasión inmune podría informar el diseño de regímenes de combinación que combinen inhibidores metabólicos con quimioterapia o inmunoterapia. El trabajo futuro también debería evaluar si la focalización de las vías de señalización del lactato o la modulación selectiva de la actividad de LDH-A pueden sensibilizar de forma diferencial a los subtipos de CCRC pMMR y dMMR a los tratamientos existentes.

Las investigaciones emergentes proponen que el lactato también sirve como una fuente de carbono significativa en entornos aeróbicos, que se oxida en las mitocondrias. Un estudio fundamental de 2017 de Faubert y colaboradores demostró que las células humanas de cáncer de pulmón no microcítico oxidan el lactato circulante como un combustible importante para el ciclo de Krebs, incluso superando a la glucosa en ciertas condiciones. Al combinar el rastreo de U-13C lactato con el knockout de MCT1 mediante CRISPR/Cas9, demostraron que la captación de lactato depende críticamente de MCT1.^[40]. En el campo del CCRC, la evidencia más reciente también apoya el papel del lactato como sustrato del ciclo de Krebs. Por ejemplo, Montal y colaboradores utilizaron el rastreo de isótopos estables y demostraron que las células de CCRC incorporaron el lactato U-13C en los intermediarios del ciclo de Krebs (p. ej., citrato, α-cetoglutarato), particularmente en condiciones de privación de nutrientes, y que la inhibición de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) redujo este flujo del ciclo de Krebs impulsado por el lactato y el crecimiento tumoral.^[41]. Además, en los modelos de CCRC resistentes al cetuximab, la inhibición farmacológica de MCT1 con el compuesto de herramienta preclínico AR-C155858 redujo la captación y la oxidación del lactato, suprimiendo la expansión clonal ex vivo y la progresión del xenoinjerto en huéspedes inmunocomprometidos, lo que destaca el metabolismo del lactato dependiente de MCT1 como una posible vulnerabilidad terapéutica.^[42]. En conjunto, la evidencia indica que el metabolismo del lactato funciona como una estrategia adaptativa en lugar de un subproducto pasivo, lo que expone posibles vulnerabilidades metabólicas que pueden explotarse terapéuticamente en el CCRC. Además, algunas investigaciones han demostrado que las Treg producen fuertemente MCT1 para absorber el lactato del microambiente tumoral para la gluconeogénesis, reforzando así la supresión inmunitaria. La captación de lactato por las Treg aumenta la expresión de su proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), lo que reduce la disponibilidad de PD-1 en las células T CD8+ y perjudica la eficacia del bloqueo de PD-1.^[43],^[44]. Interrumpir la simbiosis metabólica entre las Treg y las células T citotóxicas puede mejorar la eficacia de la inmunoterapia, según estos investigadores.

Más allá de estas funciones clásicas, recientemente se ha reconocido que el lactato actúa como un factor regulador a través de la lactilación de proteínas, especialmente en el microambiente tumoral enriquecido en glucólisis. Por ejemplo, se ha demostrado que KAT8 promueve la lactilación anormal de la lisina, lo que facilita la progresión del CCRC.^[45] También se ha informado que los niveles elevados de lactilación de histonas en pacientes con CCRC mejoran la transcripción de RUBCNL, lo que contribuye a la resistencia contra la terapia con bevacizumab.^[46] Además, se ha demostrado que GPR37 activa la cascada molecular de Hippo, lo que aumenta la glucólisis y la acumulación de lactato, lo que a su vez induce la lactilación de la histona H3K18 y promueve la metástasis hepática del CCRC.^[47] Estos hallazgos resaltan la lactilación como una nueva capa de regulación metabólica que vincula la glucólisis aberrante con las modificaciones epigenéticas, la resistencia terapéutica y la progresión metastásica en el CCRC. La evidencia más reciente de Cai et al reveló además que el lactato exhibe una doble capacidad para mantener los flujos bioenergéticos y, al mismo tiempo, orquestar fundamentalmente la activación inmunológica. En los monocitos inmunológicamente entrenados, el lactato se utiliza preferentemente como combustible para el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), lo que promueve la lactilación de histonas y mejora la transcripción de genes relacionados con la inmunidad. El silenciamiento de la lactato deshidrogenasa A (LDHA) interrumpe el metabolismo y la lactilación impulsados por el lactato, lo que resulta en una reducción de la producción de citocinas.^[48] Este estudio destaca el lactato como un centro central en la regulación metabólica, inmunológica y epigenética de la inmunidad entrenada en los monocitos. Sin embargo, el estudio se limita a la investigación básica y no aborda modelos de enfermedades específicos ni se extiende a aplicaciones de tratamiento clínico. Los estudios futuros podrían explorar el papel de la regulación del lactato en varios contextos de enfermedades, particularmente en los microambientes tumorales, donde puede influir en los mecanismos de evasión inmunitaria. Además, las implicaciones terapéuticas del lactato en las inmunoterapias, particularmente en combinación con los inhibidores de los puntos de control inmunitario, deben explorarse más a fondo en entornos clínicos.

La investigación sobre las células de glioma humano ha demostrado que solo el 7% de la captación de glucosa se dedica a la producción de macromoléculas, mientras que el 93% restante se destina a la síntesis de lactato y alanina; esta partición cuantitativa depende del contexto y se presenta aquí como un ejemplo conceptual, no como una constante específica del CCRC. El alto flujo de glucólisis hacia el lactato se produce porque la LDH convierte el piruvato en lactato, regenerando el NAD+ y manteniendo el equilibrio redox NAD+/NADH. Este equilibrio acelera la glucólisis.^[35] Además, el NAD+ es necesario para la síntesis de nucleótidos y polipéptidos; por lo tanto, la fabricación simultánea de lactato repone eficazmente el NAD+, lo que mejora la incorporación de los metabolitos de la glucosa en la biomasa.^[11],^[35] La producción de lactato puede apoyar indirectamente la infiltración y la supervivencia de las células tumorales al tiempo que inhibe las respuestas inmunitarias de las células T anticancerígenas.^[49], ^[50], ^[51] Aunque estos efectos promueven el crecimiento tumoral, es poco probable que la alta excreción de lactato sea la principal presión selectiva que impulse la glucólisis aeróbica. En cambio, para mantener el flujo glucolítico, las células cambian preferentemente hacia la producción de lactato para renovar el NAD+. Además, parece que el aumento de la excreción de lactato no es la causa principal de que las células cancerosas adopten esta vía metabólica, ya que muchas células proliferativas sanas utilizan la glucólisis aeróbica sin obtener beneficios del lactato.^[11]

Reprogramación del metabolismo lipídico

Las moléculas lipídicas se clasifican en ocho grupos. En particular, algunas de ellas están relacionadas con la progresión del CCRC.^[52] Las células tumorales adoptan diversas estrategias para obtener lípidos y aumentar la oxidación de lípidos en entornos desafiantes con oxígeno y nutrientes limitados. Este metabolismo lipídico anormal se conoce como reprogramación metabólica lipídica. Las células cancerosas utilizan un metabolismo anormal de las grasas para adquirir más componentes para las membranas biológicas y las moléculas de señalización necesarias para el crecimiento y la invasión metastásica. A medida que avanza la investigación sobre el metabolismo lipídico, una cantidad cada vez mayor de datos indica que la reprogramación del metabolismo lipídico es una característica de los tumores.^[53], ^[54], ^[55], ^[56]

Papel de CPT1/2 en la oxidación de ácidos grasos y la progresión tumoral

La carnitina palmitoil transferasa (CPT) facilita la entrega de ácidos grasos (AG) de cadena larga a la matriz mitocondrial, incluidos CPT1 y CPT2 (Fig. 2). En el CCRC, la expresión de CPT1A se regula al alza cuando las células tumorales se exponen a adipocitos o AG, particularmente en lesiones que invaden nichos ricos en tejido adiposo. La oxidación de ácidos grasos (FAO) dependiente de CPT1A no solo protege a las células tumorales del estrés nutricional, sino que también mantiene la capacidad de las células cancerosas al promover la acetilación y la translocación nuclear de la β-catenina, lo que mejora la formación de organoides y la iniciación de xenoinjertos.^[57] Esta evidencia subraya un papel promotor del tumor de CPT1A, que vincula las interacciones con los adipocitos y los microambientes ricos en lípidos con la progresión del CCRC a través de los programas de capacidad impulsados por la FAO. El papel de CPT2, sin embargo, es más complejo y depende del contexto. Si bien CPT2 es indispensable para el crecimiento de muchas malignidades,^[58],^[59] su función en el CCRC parece ser heterogénea. La evidencia anterior sugirió que la regulación a la baja de CPT2 mejora la glucólisis, los rasgos similares a los de las células madre y la resistencia al oxaliplatino, lo que implica una función supresora de tumores en ciertas condiciones metabólicas.^[60] En contraste, un informe más reciente demostró que la familia de transportadores de solutos 44, miembro 4 (SLC44A2) actúa como un supresor de tumores al promover la degradación de CPT2 mediada por MUL1, lo que atenúa la FAO mitocondrial y limita el crecimiento y la metástasis del CCRC.^[61] A primera vista, estos hallazgos parecen contradictorios; sin embargo, es más probable que reflejen diferencias en el énfasis experimental y el contexto celular. El estudio de 2021 abordó principalmente cómo la pérdida de CPT2 remodela los programas de glucólisis y resistencia a los fármacos, mientras que la investigación de 2025 vinculó SLC44A2 con la modulación de la FAO mitocondrial y el equilibrio energético/redox. En conjunto, estas observaciones subrayan que el papel de CPT2 en el CCRC no es uniforme, sino que depende en gran medida del contexto, influenciado por la compartimentación metabólica y las vías de señalización que interactúan. Los estudios futuros deben tener como objetivo aclarar estas discrepancias evaluando la expresión de CPT2 y el flujo de FAO en paralelo con los marcadores de capacidad, el estado redox y las respuestas terapéuticas dentro de los mismos modelos de CCRC, así como validando estos hallazgos en muestras derivadas de pacientes. Estos enfoques integradores serán esenciales para determinar si la focalización de CPT2 o sus reguladores ascendentes, como SLC44A2, podrían representar estrategias terapéuticas viables en el CCRC.

Reconfiguración del flujo de carbono y las redes biosintéticas de lípidos en el CCRC

En un entorno rico en nutrientes, para la síntesis de lípidos en las células de mamíferos, el citrato mitocondrial es la principal fuente de acetil-CoA. Sin embargo, las células tumorales se someten preferentemente a glucólisis aeróbica, convirtiendo el piruvato en lactato, lo que restringe la cantidad de piruvato que ingresa al ciclo de Krebs. Como resultado, la producción de citrato y la síntesis de acetil-CoA a través de la ATP-citrato liasa (ACLY) en el citoplasma se reducen. A pesar de esto, la evidencia emergente postula que el acetato podría servir como un sustrato compensatorio para la generación de acetil-CoA en las células cancerosas, apoyando así una mayor síntesis de lípidos.^[62], ^[63], ^[64], ^[65] El citrato mitocondrial, producido en el ciclo de Krebs, se exporta al citoplasma mediante el transportador de citrato mitocondrial (CIC, codificado por SLC25A1), donde es esencial para la producción de AG de novo. La investigación ha demostrado niveles elevados de CIC en múltiples linajes de cáncer, y su función es esencial para la progresión. Por ejemplo, según un estudio de Ozkaya et al., el bloqueo de CIC reduce la supervivencia del cáncer de mama.^[66],^[67] La evidencia emergente indica la contribución patológica de SLC25A1 en el CCRC. Yang et al. demostraron que SLC25A1 se sobreexpresa significativamente en el CCRC en comparación con los tejidos normales adyacentes, y su alta expresión predice resultados clínicos desfavorables. Los ensayos funcionales revelaron que el silenciamiento de SLC25A1 suprimió la proliferación y la formación de colonias del CCRC, lo que apoya la noción de que CIC impulsa el crecimiento tumoral a través de la exportación de citrato y la biosíntesis de lípidos. Es interesante destacar que el agotamiento de SLC25A1 no afectó la invasión o la metástasis, lo que sugiere que su contribución puede estar más restringida al mantenimiento de la proliferación en lugar de impulsar la diseminación. Cabe destacar que, más allá de su función canónica en el flujo de citrato, CIC también puede operar en sentido inverso para transportar el citrato citosólico de regreso a las mitocondrias en condiciones de estrés, lo que refuerza potencialmente la fosforilación oxidativa (OXPHOS).^[68] Esta capacidad bidireccional subraya la plasticidad metabólica inherente a las células de CCRC, lo que les permite ajustar su capacidad entre las demandas anabólicas y los requisitos oxidativos. Si bien se han descrito los inhibidores de CIC de moléculas pequeñas, su potencial en el CCRC aún no se ha explorado en gran medida. Los estudios futuros deben investigar cómo CIC se integra con otras vías metabólicas y si la focalización de CIC podría combinarse con las terapias existentes para lograr un mejor control de la enfermedad.

Posterior al citrato exportado por CIC, ACLY, la enzima clave inicial, se eleva entre las entidades de páncer, ejemplificando el cáncer colorrectal,^[69] el glioblastoma,^[70] el cáncer de mama,^[71] y el cáncer de ovario.^[72] La sobreexpresión de ACLY promueve el crecimiento tumoral, mientras que su inhibición o eliminación suprime la proliferación celular.^[73], ^[74], ^[75], ^[76] ACLY sirve como un nexo crítico entre el metabolismo de la glucosa y los lípidos a través de la generación de acetil-CoA citosólico, y su relevancia ahora se extiende más allá de las funciones intrínsecas de las células tumorales. La evidencia reciente demostró que la inhibición farmacológica de ACLY puede superar la resistencia al bloqueo de los puntos de control inmunitario al promover la peroxidación de los AG poliinsaturados y activar la vía cGAS-STING, lo que destaca a ACLY como un objetivo metabólico con potencial inmunomodulador en los tumores sólidos.^[77] Complementando estos hallazgos, otro estudio reveló que las células T CD8+ agotadas (TEX) mantienen la acetilación de histonas dependiente del citrato a través de un eje ACLY-KAT2A al tiempo que reducen la acetilación mediada por acetato-ACSS2-p300, reforzando así el programa de agotamiento transcripcional. La inhibición de ACLY interrumpe este proceso, previene la diferenciación de TEX y mejora las respuestas de las células T efectoras. Es importante destacar que estos resultados se validan no solo en el melanoma, sino también en MC38, un modelo de CCRC similar a la inestabilidad de microsatélites, lo que subraya la relevancia traslacional para la inmunología del CCRC.^[78] Sin embargo, se debe enfatizar que MC38 representa un fenotipo de alta inestabilidad de microsatélites (MSI), mientras que la mayoría de los casos clínicos de CCRC son estables en los microsatélites (MSS), donde el bloqueo de los puntos de control inmunitario sigue siendo menos eficaz. Por lo tanto, si bien los hallazgos actuales sugieren que la inhibición de ACLY puede restringir simultáneamente el crecimiento tumoral y remodelar la inmunidad de las células T, se necesitan más estudios en modelos de CCRC MSS y muestras derivadas de pacientes para establecer su utilidad terapéutica en este contexto clínico más prevalente.

La carboxilasa de acetil-CoA (ACC) es otro proceso esencial en la producción de AG. ACC1 está involucrada principalmente en el anabolismo de AG, mientras que ACC2 regula la oxidación de AG.^[79] La proteína quinasa activada por AMP (AMPK), activada por el antioncogén LKB1, inhibe ACC1 mediante fosforilación, lo que reduce la síntesis de AG.^[76],^[80] Más allá del metabolismo lipídico, también se ha implicado a LKB1 en la restricción de la progresión del CCRC a través del eje AMPK-AKT, lo que subraya su importancia como regulador metabólico y como nodo de intervención candidato.^[81] Además de estos reguladores canónicos, la descarboxilasa de malonil-CoA (MCD) y su regulador negativo SIRT4 se han relacionado con el mantenimiento del equilibrio del metabolismo lipídico al modular el cambio entre la síntesis y la oxidación de ácidos grasos, aunque sus funciones específicas en el CCRC aún no se han definido por completo.^[82]

Los ácidos grasos (AG) son compuestos carboxílicos con una cadena hidrocarbonada larga, generalmente con un número par de átomos de carbono. Son cruciales para la formación de lípidos asociados a la membrana, el suministro de sustratos energéticos y la función como segundos mensajeros en las vías de señalización.^[83],^[84] Una enzima central en este contexto es la sintasa de ácidos grasos (FASN), que sintetiza el palmitato. Según los estudios, la FASN se expresa en gran medida en el CCRC y el bloqueo de la captación de AG por las células tumorales y la inhibición de la FASN en los fibroblastos asociados al cáncer (FAC) pueden reducir drásticamente la migración celular.^[85], ^[86], ^[87], ^[88] Más allá de su función lipogénica canónica, se ha demostrado experimentalmente que la FASN está relacionada con el mantenimiento de la capacidad de auto-renovación y la resistencia a la ferroptosis en el CCRC. Wang y colaboradores informaron que la FASN mejora las características similares a las de las células madre y protege a las células tumorales del estrés ferroptótico al suprimir la activación de la proteína reguladora del elemento de unión al esterol 2 (SREBP2), estableciendo así una conexión entre la síntesis de ácidos grasos, el metabolismo del colesterol y el equilibrio redox.^[89] Estos hallazgos destacan la importancia de la FASN como un regulador metabólico central en la progresión del CCRC. Aunque los datos preclínicos respaldan firmemente a la FASN como un objetivo terapéutico, su traslación clínica sigue siendo limitada. La mayoría de los inhibidores de la FASN, incluido el TVB-2640 (denifanstat), se encuentran actualmente en fase de evaluación temprana para enfermedades metabólicas del hígado y otros tumores sólidos,^[90],^[91], sin que se hayan notificado ensayos específicos para el CCRC. Dada la evidencia emergente de que el eje FASN-SREBP2 orquesta el metabolismo de los lípidos, el mantenimiento de la capacidad de auto-renovación y la resistencia a la ferroptosis, los esfuerzos futuros deberían explorar cómo la modulación de esta vía puede sinergizar con la quimioterapia o la inmunoterapia existentes para mejorar los resultados terapéuticos en el CCRC (Fig. 2).

Ácidos grasos de cadena corta en el CCRC y sus mecanismos

Se ha informado que los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como el butirato (NaB), tienen propiedades anticancerígenas al bloquear las histona desacetilasas.^[92], ^[93], ^[94], ^[95] Wang y colaboradores demostraron que el NaB activa la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS), suprime el metabolismo de la metionina y modula la metilación del promotor del factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide (NRF2), inhibiendo la proliferación de las células HCT116 del CCRC.^[94] En consonancia con esto, Bian y colaboradores observaron que el NaB elevó notablemente los niveles de Fe2+ dentro de las células HCT-116, al tiempo que mejoraba el agotamiento del GSH e inducía la peroxidación lipídica, lo que provocaba la ferroptosis en las células del CCRC.^[96] Más allá de la reprogramación metabólica directa, también se ha demostrado que el NaB modula la interfaz tumor-inmune. Zhang y colaboradores encontraron que el NaB puede reducir la expresión de PD-L1 en las células del CCRC y mejorar la infiltración de células T CD8+, inhibiendo sinérgicamente el crecimiento tumoral.^[95] De manera similar, Yan y colaboradores investigaron el papel de la berberina en un modelo de cáncer asociado a la colitis inducido por AOM/DSS y demostraron que su efecto protector dependía de la microbiota. La administración oral de berberina remodeló la composición de la microbiota intestinal, enriqueció los taxones productores de AGCC (por ejemplo, Prevotellaceae, Alloprevotella) y elevó significativamente los niveles fecales de acetato, propionato y butirato, al tiempo que redujo las concentraciones de LPS. Estos cambios microbianos y metabólicos coincidieron con la regulación al alza de las proteínas de la barrera (occludina, ZO-1) y la inhibición del eje del receptor tipo Toll 4 (TLR4)-factor nuclear kappa B (NF-κB)-IL-6-transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3). Además, el injerto de la flora intestinal con muestras de ratones tratados con berberina reprodujo el fenotipo protector. En conjunto, este estudio sugiere que la remodelación de la microbiota intestinal y el aumento de la producción de AGCC se asocian con una reducción de la carcinogénesis colorrectal impulsada por la inflamación. Sin embargo, su dependencia del modelo AOM/DSS y su enfoque en los niveles totales de AGCC, en lugar de en metabolitos individuales, limitan la interpretación causal.^[97] Desde el punto de vista mecanicista, estos resultados sitúan las funciones pleiotrópicas ejercidas por los AGCC dentro del panorama del CCRC, abarcando la regulación metabólica directa, la modulación inmune y las vías mediadas por la microbiota, y resaltan su potencial como objetivos terapéuticos. Sin embargo, la evidencia actual es en gran medida preclínica y dependiente del modelo, con una validación limitada en entornos clínicos, lo que subraya la necesidad de estudios integradores que conecten los conocimientos mecanicistas con las aplicaciones traslacionales.

Vías anabólicas lipídicas alternativas y sus implicaciones funcionales en el CCRC

En condiciones de disfunción mitocondrial o hipoxia, el α-cetoglutarato (α-KG) derivado de la glutamina puede experimentar una carboxilación reductiva para producir citrato, que sirve como fuente alternativa de carbono para la síntesis de lípidos junto con el acetato (Fig. 2). Los transportadores de glutamina, en particular la familia 1 del transportador de solutos, miembro 5 (SLC1A5), se regulan al alza con frecuencia en el CCRC, lo que facilita una mayor captación de glutamina para mantener las demandas biosintéticas y energéticas. A través de esta vía compensatoria, la glutamina impulsa la biogénesis de ácidos grasos, manteniendo así la viabilidad tumoral en condiciones metabólicamente comprometidas.^[98], ^[99], ^[100], ^[101] Las implicaciones metabólicas e inmunológicas más amplias de la utilización de glutamina en el CCRC se analizan en la subsección "Metabolismo de la glutamina y sus implicaciones inmunometabólicas en el CCRC".

Basándose en estos mecanismos adaptativos, la desaturación lipídica representa otro nodo crucial de flexibilidad metabólica en el CCRC. La estearoil-CoA desaturasa 1 (SCD1) está regulada por SREBP1, un objetivo posterior del complejo 1 de la diana de la rapamicina (mTORC1), y funciona como una desaturasa lipídica que convierte los ácidos grasos saturados en ácidos grasos monoinsaturados (AGMI) (Fig. 2). Chen y colaboradores demostraron que la aspirina inhibe la actividad de mTORC1, suprimiendo así la síntesis de AGMI mediada por SREBP1 y promoviendo la ferroptosis en el CCRC.^[102], ^[103], ^[104], ^[105] Además de la SCD1, la desaturasa de ácidos grasos 2 (FADS2) se ha caracterizado como una fuente alternativa de ácidos grasos insaturados, generando sapienato para mantener la integridad de la membrana y compensar la inhibición de la SCD1. Este hallazgo explica por qué el bloqueo de la SCD1 por sí solo puede ser insuficiente en ciertos tumores, incluidos los de origen hepático o pulmonar.^[106] Además, la expresión de FADS2 está estrechamente relacionada con la señalización de mTOR, lo que sugiere que esta vía puede representar un mecanismo adaptativo más amplio para mantener la homeostasis lipídica en condiciones de estrés metabólico.^[107] Aunque la evidencia en el CCRC sigue siendo limitada, una mayor exploración de la desaturación mediada por FADS2 puede revelar vulnerabilidades adicionales para la intervención terapéutica.

Más allá del metabolismo de los ácidos grasos, las enzimas implicadas en la esteroidogénesis también se cruzan con la reprogramación metabólica de los lípidos en el CCRC. La aromatasa (CYP19A1), una enzima clave responsable de la síntesis de estrógenos, presenta una regulación al alza aberrante en los cánceres colorrectales, mamarios y gástricos. Se ha demostrado que la inhibición de la aromatasa, en particular en combinación con el inhibidor de mTOR everolimus, prolonga la duración del beneficio clínico en los cánceres sensibles a las hormonas al reducir la expresión de Ki-67 y la infiltración de células Treg, al tiempo que mejora la actividad de las células T citotóxicas. Liu y colaboradores demostraron además que el bloqueo de CYP19A1 mejora la respuesta al bloqueo del punto de control PD-1 en el CCRC, lo que subraya la relación entre el metabolismo de los lípidos y la modulación inmune.^[108], ^[109], ^[110], ^[111], ^[112], ^[113]

Por último, la adaptación metabólica a la terapia representa un factor clave de resistencia al tratamiento en el CCRC. Por ejemplo, el bevacizumab, un agente antiangiogénico utilizado en el CCRC avanzado, puede perder eficacia a medida que las células tumorales reconfiguran el metabolismo de los lípidos para compensar la privación de nutrientes y oxígeno, manteniendo así la supervivencia en condiciones de suministro vascular reducido.^[114],^[115] En conjunto, estos hallazgos enfatizan que las vías de síntesis y desaturación de lípidos en el CCRC no solo son fundamentales para el crecimiento tumoral y la resistencia metabólica, sino que también están íntimamente relacionadas con la respuesta terapéutica y la regulación inmune.

Metabolismo de los lípidos en el microambiente tumoral y la progresión del CCRC

Las alteraciones del metabolismo de los lípidos en el nicho inmune editado tienen un impacto significativo en las poblaciones neoplásicas e inmunes infiltrantes, en particular en los linfocitos citotóxicos. Xu y colaboradores demostraron que las células T CD36+ en el microambiente tumoral captan activamente el lipoproteína de baja densidad oxidada (OxLDL), lo que provoca la peroxidación lipídica y desencadena la ferroptosis. Este daño inducido por los lípidos compromete la función de las células T, pero, curiosamente, esta disfunción puede revertirse mediante la terapia antioxidante o mediante la focalización de CD36, lo que ha demostrado mejorar la actividad de las células T in vitro.^[116],^[117] Además, los estudios también han revelado que las alteraciones del metabolismo de los lípidos en los FAC pueden desempeñar un papel fundamental en la promoción de la metástasis del CCRC. La liberación de HSPC111 (proteína 3 transregulada pre-S2 del VHB) del exosoma a partir de las células cancerosas influye en los cambios metabólicos en los FAC, acelerando así la capacidad de crecimiento invasivo en los clones de carcinoma colorrectal^[118] (Fig. 3). Los resultados subrayan la importancia de la reprogramación lipídica tanto para impulsar la progresión neoplásica como para orquestar el microambiente tumoral con el fin de facilitar la evasión inmune y la diseminación metastásica.

Posibles aplicaciones clínicas de los biomarcadores del metabolismo lipídico

Se ha validado prospectivamente que las alteraciones del metabolismo de los lípidos son marcas moleculares de la trayectoria de la enfermedad en el CCRC. Entre los principales reguladores, las proteínas reguladoras del elemento de unión al esterol (SREBP) han atraído una considerable atención como biomarcadores transcripcionales que orquestan la homeostasis lipídica. La SREBP1 gobierna principalmente la síntesis de novo de ácidos grasos, mientras que la SREBP2 controla la biosíntesis del colesterol. Se ha relacionado la activación aberrante de las SREBP con la progresión maligna, la resistencia a la quimioterapia y la metástasis. Por ejemplo, la exposición de las células del CCRC al medio acondicionado con adipocitos activa la señalización Akt/p70S6K, lo que provoca la regulación al alza de la SREBP1 y reduce la sensibilidad al 5-FU.^[119] De manera similar, la fucosilación impulsada por FUT2 estabiliza la SREBP1 madura a través de la señalización YAP/TAZ, lo que mejora la síntesis de ácidos grasos y promueve la proliferación y la metástasis.^[120] Estos resultados enfatizan que las SREBP no solo son biomarcadores que reflejan la reprogramación del metabolismo lipídico, sino también objetivos terapéuticos factibles. De hecho, los inhibidores de moléculas pequeñas, como la fatostatina^[121],^[122] y la betulina^[123], que bloquean la activación y el procesamiento de la SREBP, respectivamente, han demostrado eficacia preclínica en la supresión de la lipogénesis y la progresión tumoral.

Más allá de los reguladores transcripcionales, varios reguladores enzimáticos analizados previamente en las subsecciones "Papel de CPT1/2 en la oxidación de ácidos grasos y la progresión tumoral" y "Reconfiguración del flujo de carbono y las redes de biosíntesis lipídica en el CCRC", en particular CPT1/2, ACLY y FASN, también han surgido como biomarcadores clínicamente relevantes en el CCRC. En lugar de reiterar sus funciones metabólicas, es importante destacar su importancia traslacional: la expresión de CPT1/2 refleja la flexibilidad metabólica en condiciones de estrés nutricional, los niveles de ACLY se correlacionan con la agresividad tumoral y la posible regulación epigenética, y la sobreexpresión de FASN se asocia fuertemente con un mal pronóstico. En conjunto, estas enzimas ejemplifican cómo los principales impulsores del metabolismo de los lípidos también pueden servir como indicadores diagnósticos y pronósticos en el CCRC.

Basándose en estas enzimas canónicas, los estudios recientes han identificado moléculas adicionales relacionadas con el metabolismo de los lípidos con una importancia clínica significativa. Por ejemplo, la adiposidad se correlaciona con resultados clínicos adversos en el CCRC, y el metabolismo lipídico desregulado puede proporcionar un vínculo mecanicista. Un estudio de 2022 reveló que la proteína de transferencia de triglicéridos del microsoma (MTTP) se regula significativamente al alza en los exosomas derivados del plasma de los pacientes con CCRC con alta adiposidad. La sobreexpresión de MTTP promueve la resistencia a la ferroptosis al aumentar la expresión de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4) y xCT, lo que reduce la peroxidación lipídica. En particular, la inhibición de MTTP in vivo restauró la sensibilidad a la quimioterapia, lo que destaca su potencial como biomarcador de la resistencia a la quimioterapia y como un objetivo terapéutico en el CCRC con reprogramación metabólica^[124] (Fig. 2).

Asimismo, el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ), un receptor nuclear sensor de lípidos y un regulador clave del metabolismo de los ácidos grasos, se ha relacionado mecánicamente con el avance tumoral. La activación aberrante de la señalización de PPARγ contribuye a la proliferación y supervivencia de las células de CRC. Evidencia in vitro reciente muestra que la inhibición farmacológica de PPARγ puede suprimir los fenotipos malignos en las células de CRC, lo que sugiere su potencial como marcador diagnóstico y como diana terapéutica en la progresión tumoral impulsada por los lípidos.^[125], ^[126], ^[127] Además, se ha informado que la proteína tirosina fosfatasa receptor tipo O (PTPRO), un supresor tumoral, modula el desarrollo de CRC reprogramando el metabolismo de los lípidos. Específicamente, el silenciamiento de PTPRO activa los ejes de señalización AKT/mTOR/SREBP1/ACC1 y MAPK/PPARα/ACOX1, promoviendo las vías de lipogénesis y FAO que facilitan el crecimiento tumoral y la adaptación metabólica ^[128] (Fig. 2).

Además, la evidencia emergente sugiere una conexión directa entre el metabolismo del colesterol y el comportamiento de las células madre intestinales. Los estudios han demostrado que la modulación de la biosíntesis de colesterol puede promover la expansión de las células madre intestinales. Por ejemplo, una deficiencia de la enzima de remodelación de fosfolípidos (LPCAT3) conduce a una mayor síntesis de colesterol y a un aumento concomitante en la proliferación de las células madre.^[129] Este hallazgo subraya la función de las enzimas metabólicas de los lípidos no solo en el metabolismo tumoral, sino también en la regulación de las poblaciones de células iniciadoras del cáncer. Es importante destacar que el metabolismo del colesterol también contribuye a la progresión metastásica, la especificidad del subtipo molecular y la regulación inmunitaria en el CRC. En las metástasis hepáticas, el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) del microambiente hepático activa el eje c-Met/fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (AKT)/mTOR, que a su vez estimula la biosíntesis de colesterol dependiente de SREBP2. En comparación con los tumores primarios correspondientes, las lesiones hepáticas exhiben niveles más altos de SREBP2 y sus dianas (p. ej., HMGCR/HMGCS), un aumento del colesterol total/libre y una regulación al alza de LDLR/SRB1, mientras que dicha inducción es mínima en las metástasis cerebrales o ganglionares. Funcionalmente, el silenciamiento genético de SREBP2 y el bloqueo farmacológico de la vía (Betulina; Simvastatina) reducen la carga metastásica hepática en modelos ortotópicos e intrasplénicos, y la adición de colesterol revierte el crecimiento tras la supresión de SREBP2. Estos hallazgos establecen un programa de colesterol específico del hígado que depende de HGF–c-Met/PI3K/AKT/mTORC–SREBP2.^[130] Además, el metabolismo del colesterol está particularmente enriquecido en el CRC con mutaciones en APC/KRAS, donde la convertasa de proproteínas subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) altera la homeostasis del colesterol, impulsa la acumulación de pirofosfato de geranilgeranilo y activa la cascada KRAS/MEK/ERK para mejorar el crecimiento tumoral. La inhibición combinada de PCSK9 y los agentes reductores del colesterol ha demostrado potencial en la supresión de la progresión tumoral en este subtipo molecular, identificando a PCSK9 como una nueva diana terapéutica.^[131] Al extender este marco de colesterol a la inmunidad antitumoral, Zhou et al. demostraron que la fosfatasa de doble especificidad 18 (DUSP18) mantiene la biosíntesis de colesterol en el CRC. La inhibición de DUSP18 con el agente aprobado por la FDA, Lumacaftor, se combina sinérgicamente con la terapia anti-PD-1 para potenciar la vigilancia inmune tumoral in vivo.^[132] En general, estos hallazgos ilustran que el metabolismo del colesterol en el CRC se extiende más allá de la reprogramación metabólica tumoral para abarcar la adaptación metastásica, las vulnerabilidades específicas del subtipo y la evasión inmunitaria, ofreciendo múltiples vías para la intervención terapéutica.

Además de los reguladores enzimáticos, la dinámica de las gotas de lípidos se reconoce cada vez más como un marcador importante de la reprogramación metabólica en el CRC. Las gotas de lípidos sirven como orgánulos críticos para la coordinación de la síntesis, el almacenamiento y la señalización de los lípidos. Se ha detectado la acumulación de gotas de lípidos en las células de CRC, particularmente en las células madre cancerosas, donde puede apoyar la iniciación tumoral y la resistencia al tratamiento. Además, se ha demostrado que la pérdida de la proteína movilizadora de grasas α/β-hidrolasa dominio-contenedora 5 (Abhd5) perjudica la β-oxidación mitocondrial, lo que resulta en un cambio metabólico hacia la glucólisis aeróbica que mejora la expansión y diseminación neoplásica.^[133], ^[134], ^[135], ^[136] En el contexto más amplio del metabolismo de los lípidos, esta evidencia colectiva enfatiza que la reprogramación metabólica de los lípidos alimenta simultáneamente la progresión tumoral y produce biomarcadores con un potencial clínico tangible. En el futuro, la validación rigurosa de los biomarcadores basados en lípidos en grandes cohortes de pacientes y ensayos clínicos prospectivos será fundamental para establecer su valor pronóstico y terapéutico en el CRC.### Reprogramación metabólica de los aminoácidos: roles multifacéticos en el CRC

El metabolismo de los aminoácidos se reprograma ampliamente en el CRC para sostener la acumulación de biomasa neoplásica, mantener el equilibrio redox, eludir la immunosurveglancia del huésped y adaptarse a un microambiente tumoral dinámico. Más allá de su función canónica como sustratos para la síntesis de proteínas, aminoácidos específicos, incluidos la glutamina, la serina, la glicina, el triptófano y la asparagina, sirven como reguladores críticos de la señalización oncogénica y la homeostasis celular. Estas vías se cruzan con el metabolismo central del carbono y ejercen efectos posteriores sobre la remodelación epigenética, la respuesta al estrés oxidativo y las redes inmunorreguladoras. La evidencia creciente indica que dicha reprogramación metabólica contribuye a la resistencia a los fármacos y está moldeada tanto por las cascadas de señalización intrínsecas del tumor como por las señales extrínsecas, como los metabolitos derivados de la microbiota.^[137],^[138] En esta sección, sintetizamos los conocimientos actuales organizando la reprogramación metabólica de los aminoácidos en seis ejes mecanísticos: el metabolismo de la glutamina y sus implicaciones inmunometabólicas; el metabolismo de la serina-glicina y la biosíntesis de nucleótidos; la señalización del triptófano-receptor de hidrocarburos aromáticos (AHR) y la evasión inmunitaria; la vía del arginina-óxido nítrico y la reprogramación epigenética; la reprogramación del metabolismo de la asparagina y la modulación inmunitaria; y la interacción aminoácido tumor-microbiota. Estos grupos temáticos resaltan los roles multifacéticos del metabolismo de los aminoácidos junto con las vulnerabilidades susceptibles a fármacos en el CRC.### Metabolismo de la glutamina y sus implicaciones inmunometabólicas en el CRC

El metabolismo mejorado de la glutamina es una adaptación metabólica bien reconocida en el cáncer, donde la glutamina actúa como un sustrato metabólico fundamental, superado solo por la glucosa en importancia. Los estudios científicos han demostrado que el metabolismo de la glutamina es esencial para el crecimiento, la invasión, la autofagia y la evasión inmunitaria del tumor.^[76] La glutamina ingresa a las células a través de transportadores como SLC1A5 y se convierte en glutamato mediante la glutaminasa (GLS).^[139] En el cáncer, p53 induce la expresión de GLS2,^[140] mientras que c-Myc regula al alza GLS,^[141], ambos promoviendo el metabolismo de la glutamina y aumentando la capacidad antioxidante a través de GSH^[76] (Fig. 4). En el CRC, la regulación al alza de GLS desempeña un papel fundamental en el crecimiento y la supervivencia del tumor. En consecuencia, GLS se ha propuesto como un biomarcador metabólico prometedor, y su inhibición puede representar una estrategia terapéutica potencial al dirigirse a las vulnerabilidades metabólicas. La investigación preclínica reciente ha demostrado el potencial de los inhibidores de GLS. La combinación de inhibidores de GLS (como BPTES) con inhibidores del metabolismo de la glucosa dentro de un sistema de nanopartículas, así como los inhibidores de GLS1 como CB-839, ha demostrado ser prometedora para revertir la resistencia a la quimioterapia, reprogramar las redes estromales inmunosupresoras y sinergizar con la terapia anti-PD1 en modelos animales de CRC.^[142],^[143] Aunque estos resultados son alentadores, la aplicación clínica de los inhibidores de GLS en el CRC se encuentra todavía en una etapa temprana de desarrollo. Se necesitan estudios adicionales en humanos para evaluar su perfil de eficacia y toxicidad. En paralelo, el glutamato derivado del ácido γ-aminobutírico (GABA) ha surgido como otro mediador inmunometabólico que vincula el metabolismo de la glutamina con la señalización oncogénica en el CRC. La glutamato descarboxilasa 1 (GAD1), que cataliza la conversión de glutamato en GABA, se expresa de forma aberrante en las células de CRC. Se ha demostrado que este eje GAD1-GABA activa la señalización de β-catenina a través del receptor GABA (Fig. 4), promoviendo la proliferación tumoral y facilitando la evasión inmunitaria al alterar la infiltración de células T CD8+. Los estudios in vivo han demostrado que la focalización de GAD1 o la señalización del receptor GABA puede mejorar significativamente la eficacia antitumoral de las inmunoterapias, como los anticuerpos anti-PD-1, lo que indica una estrategia potencial para superar la resistencia inmunitaria en el CRC.^[144] En conjunto, estos hallazgos resaltan el papel dual del metabolismo de la glutamina en el mantenimiento de la bioenergética tumoral y en la configuración del microambiente tumoral inmunosupresor. La focalización de las enzimas metabólicas clave, como GLS y GAD1, presenta una vía interesante para futuras intervenciones terapéuticas.### Metabolismo de la serina-glicina y biosíntesis de nucleótidos en el CRC

Los estudios indican que la serina es un componente fundamental para la producción de proteínas y nucleótidos y participa activamente en la regulación de la glucólisis. La unión de la serina a PKM2 mejora su actividad, acelerando así el proceso glucolítico. En condiciones de deficiencia de serina, la actividad de PKM2 disminuye, lo que induce a las células a cambiar su modo metabólico reduciendo la glucólisis y aumentando la OXPHOS para mantener el equilibrio energético y apoyar el crecimiento continuo.^[26] La glicina, la serina y otros donantes de carbono único derivados de la vía del folato están fuertemente relacionados con la metástasis y los resultados desfavorables en las neoplasias, como el CRC.^[145], ^[146], ^[147] Además, la producción de novo de serina y el metabolismo de carbono único posterior son fundamentales para la migración celular inducida por el agotamiento de purinas.^[148] Las células tumorales aumentan con frecuencia el metabolismo de la serina y la glicina para la producción de nucleótidos y el equilibrio redox.^[149] Este estrecho acoplamiento entre el metabolismo de la serina-glicina y el equilibrio redox celular destaca un papel para los supresores tumorales, como p53 y p73, en la orquestación de la adaptación metabólica bajo estrés nutricional. Bajo estrés por falta de serina, p53 activa el eje p53-p21 para inducir la detención del ciclo celular, desviando así las reservas limitadas de serina hacia la síntesis de glutatión y manteniendo el equilibrio redox. En paralelo, su miembro de la familia p73 mejora la biosíntesis de novo de serina, apoyando la producción de nucleótidos y la proliferación celular bajo estrés metabólico. Estos hallazgos enfatizan que el metabolismo de la serina-glicina no solo es un centro biosintético, sino también un nodo crítico de adaptación al estrés, estrechamente integrado con la señalización de los supresores tumorales. En consecuencia, los tumores que albergan defectos en p53 o p73 pueden exhibir vulnerabilidades selectivas a las estrategias de agotamiento de serina, lo que proporciona una base para explorar intervenciones dietéticas o farmacológicas en el CRC.^[150] En el CRC, las enzimas clave en la vía de la serina-glicina, como PHGDH y la fosfoserina aminotransferasa 1 (PSAT1), se expresan con frecuencia en exceso y se correlacionan con la progresión tumoral. Se ha demostrado que la inhibición de PHGDH mejora la sensibilidad de las células de CRC a la radioterapia.^[151] La alcohol deshidrogenasa 1C (ADH1C) se ha identificado como un posible supresor tumoral en el CRC, ejerciendo sus efectos anticancerígenos al inhibir PHGDH y PSAT1. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la sobreexpresión de ADH1C es prometedora como estrategia terapéutica para el CRC.^[152] Sin embargo, a pesar del potencial prometedor de estos biomarcadores, los ensayos clínicos para evaluar sus implicaciones terapéuticas en el CRC aún son escasos.### Señalización del triptófano-AHR y evasión inmunitaria en el CRC

Numerosos estudios han demostrado que las alteraciones en la vía del aminoácido impactan en las células cancerosas e inmunitarias dentro del microambiente tumoral, contribuyendo a la evasión inmune.^[153] Por ejemplo, la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) catalizan la conversión de triptófano en quinurenina, con AHR expresado en el CCRC (Fig. 5). Niranjan Venkateswaran y colaboradores descubrieron que MYC eleva las concentraciones intracelulares de triptófano y sus derivados de la vía de la quinurenina al aumentar la expresión de los transportadores de triptófano SLC7A5, SLC1A5 y la arilformamidasa (AFMID). Estas proteínas, junto con la quinurenina, están significativamente elevadas en las células malignas del CCRC en comparación con los tejidos normales adyacentes en los pacientes. Los estudios han demostrado que la quinurenina facilita la translocación nuclear de AHR en el CCRC, y la inhibición de la interacción AHR-quinurenina utilizando CH223191 disminuye la expansión de las células de cáncer de colon. Además, los efectos inmunosupresores de la quinurenina en el microambiente tumoral están en gran medida mediados por AHR. BAY 2416964 inhibe la activación de AHR, restaurando la función de las células inmunitarias y mostrando efectos antitumorales en modelos preclínicos^[153], ^[154], ^[155], ^[156] (Fig. 5). Actualmente, BAY 2416964 se está evaluando en un ensayo clínico de fase I (NCT04999202) en combinación con el inhibidor del punto de control inmunitario pembrolizumab para el tratamiento de tumores sólidos avanzados. Sin embargo, ningún inhibidor de AHR ha avanzado hasta la fase II de los ensayos específicamente dirigidos al CCRC, y su utilidad clínica en el CCRC aún está por establecer. Además, la sobreexpresión de la enzima desubiquitinasa asociada al proteasoma USP14 estabiliza la proteína IDO1, lo que no solo promueve el metabolismo del triptófano en el CCRC, sino que también dificulta la actividad de las células T citotóxicas, facilitando así la evasión inmune.^[157] Los estudios preclínicos actuales, tanto in vitro como in vivo, han demostrado que el inhibidor de USP14 b-AP15 puede reducir la malignidad del CCRC.^[158] Sin embargo, las investigaciones futuras deberían centrarse en el desarrollo de inhibidores de USP14 más seguros y selectivos, junto con una evaluación exhaustiva de su eficacia y seguridad clínicas.

Vía arginina-óxido nítrico y reprogramación epigenética en el CCRC

Muchos estudios han indicado que la vía del l-arginina puede ayudar en la iniciación y progresión del CCRC.^[159], ^[160], ^[161], ^[162] Małgorzata Krzystek-Korpacka y sus colegas descubrieron además una reprogramación metabólica en la vía del l-arginina/óxido nítrico (NO) tanto en el CCRC como en los tejidos adyacentes al tumor, caracterizada por la sobreexpresión de ARG1, NOS2, hidrolasas de dimetilarginina (DDAH1 y DDAH2), y destacaron la participación de las proteínas arginina metiltransferasas, específicamente PRMT1 y PRMT5, en este proceso. Además, demostraron que estas alteraciones podrían estar reguladas por nuevos derivados de fármacos antiinflamatorios no esteroideos basados en oxicamo.^[162] Estos hallazgos no solo resaltan la reprogramación molecular del metabolismo de los aminoácidos en el CCRC, sino que también señalan nuevas estrategias terapéuticas. El uso de derivados de tiazoles basados en fármacos antiinflamatorios no esteroideos como enfoque terapéutico para regular la vía del l-arginina/NO ofrece una vía prometedora para el tratamiento del CCRC, lo que podría conducir a terapias más dirigidas que aborden los cambios metabólicos específicos en las células del CCRC.

Reprogramación del metabolismo de la asparagina y modulación inmune en el CCRC

En los últimos años, la reprogramación del metabolismo de la asparagina ha surgido como un mecanismo fundamental que influye en la regulación inmune en el CCRC. Zhou y colaboradores demostraron que la asparagina promueve la evasión inmune en el CCRC al activar la tirosina quinasa no receptora SRC, lo que posteriormente desencadena la cascada de señalización ERK/ETS2. Esta vía de señalización facilita la expansión de las células supresoras derivadas de mieloides, suprimiendo así la función de las células T CD8+ y fomentando un microambiente tumoral inmunosupresor.^[163] Por el contrario, se ha demostrado que la privación de asparagina mejora la adaptabilidad metabólica y la eficacia antitumoral de las células T CD8+ . Mecánicamente, este efecto implica la activación de la vía de señalización NRF2, la reprogramación del metabolismo de la glucosa y la glutamina, y la regulación al alza de la biosíntesis de nucleótidos, lo que en conjunto apoya la proliferación y la función efectora de las células T.^[164] Los conocimientos derivados de los análisis transcriptómicos de células individuales han revelado además que la expresión de la asparaginasa (ASNS) está regulada dinámicamente durante la diferenciación de las células T CD8+. La elevada expresión de ASNS se correlaciona con la adquisición de fenotipos efectores, lo que sugiere que podría ser un posible biomarcador metabólico predictivo de la respuesta inmune.^[165] Además, un estudio preclínico que empleó modelos de xenoinjerto derivados de pacientes de CCRC con mutaciones en APC informó que la administración combinada de l-asparaginasa y el inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3α (GSK3α) BRD0705 condujo a una inhibición sustancial del crecimiento tumoral y a una prolongación de la supervivencia libre de progresión, lo que subraya la promesa terapéutica de dirigir el metabolismo de la asparagina en el CCRC.^[166] Aunque la evaluación sistemática de la l-asparaginasa en combinación con los inhibidores del punto de control inmunitario aún no se ha realizado en modelos específicos del CCRC, los resultados alentadores de otros tumores sólidos, como el carcinoma nasofaríngeo, proporcionan una justificación convincente para la exploración traslacional en el CCRC.^[167] En conjunto, estos hallazgos sitúan el metabolismo de la asparagina no solo como un regulador clave de la evasión inmune tumoral, sino también como un objetivo viable para las estrategias de inmunoterapia combinada. Una mayor investigación sobre la expresión de ASNS y las terapias que agotan la asparagina puede generar valiosos biomarcadores e informar sobre nuevas estrategias metabólicas-inmunoterapéuticas para el CCRC.

Interacción microbiota-aminoácidos y regulación epigenética en el CCRC

En la progresión del CCRC, las alteraciones metabólicas no se limitan al metabolismo de los aminoácidos, sino que también están estrechamente asociadas con los cambios en los patrones de metilación del ADN. Estudios anteriores han informado de una hipometilación a nivel del genoma en el CCRC.^[168], ^[169], ^[170] Recientemente, Liu y colaboradores también encontraron que las muestras de CCRC mostraban niveles notablemente reducidos de metilación global en comparación con los tejidos normales adyacentes. Además, observaron un aumento en la vía de la biosíntesis del l-metionina III.^[170] Estos hallazgos resaltan cómo los cambios en los patrones de metilación y el metabolismo de los aminoácidos están interrelacionados en la progresión del CCRC. Además de los hallazgos anteriores, Liu y colaboradores destacaron una fuerte correlación entre el metabolismo de la microbiota fecal y el metabolismo de las células malignas en el CCRC, con un aumento sustancial de la vía de degradación del l-glutamato VIII en las células cancerosas.^[170] Este hallazgo se alinea con la investigación de Sarah Obuya y colaboradores, que indica que los pacientes con CCRC tienen características metabólicas y de la microbiota distintas en comparación con los controles sanos.^[171] En conjunto, estos hallazgos sugieren que la interacción metabólica entre el huésped y la microbiota puede contribuir a la progresión tumoral al modificar la disponibilidad de aminoácidos, el equilibrio redox y la regulación epigenética. Las estrategias terapéuticas dirigidas al metabolismo microbiano o que restauren la homeostasis microbiana podrían representar nuevas estrategias para el manejo del CCRC.

Adenosina, m6A y modulación inmune en el CCRC

Además de los metabolitos tradicionales como la glucosa, los lípidos y los aminoácidos, la adenosina ha surgido como un mediador metabólico crítico en la reprogramación tumoral. La adenosina extracelular ejerce efectos inmunosupresores a través de sus cuatro receptores (A1R, A2AR, A2BR y A3R), entre los cuales A2AR desempeña un papel central en la supresión de la actividad de las células T y NK, promoviendo así la evasión inmune en el CCRC.^[172],^[173] La investigación ha indicado que el eje adenosina/CD73/CD39/receptor de adenosina (AR) contribuye significativamente a la evasión inmune en el CCRC. En particular, se ha demostrado que el silenciamiento génico o el bloqueo de CD73 o A2AR mejoran la inmunidad antitumoral, inhiben la proliferación de las células tumorales y mejoran las respuestas terapéuticas.^[174] La hipoxia, una característica común en el microambiente tumoral, amplifica aún más la acumulación de adenosina al activar el factor alfa inducible por hipoxia (HIF-α) y la señalización NF-κB, estableciendo un ciclo de retroalimentación positiva que facilita la progresión tumoral y la supresión inmune.^[175] En consecuencia, el metabolismo de la adenosina no solo sirve como un componente crítico de la plasticidad metabólica neoplásica, sino que también representa un mecanismo fundamental de evasión inmune.

Más allá de la regulación directa por el metabolismo de la adenosina, la N6-metiladenosina (m6A), una modificación en el sexto nitrógeno de la adenosina en el ARN, actúa como un orquestador fundamental del metabolismo de las células tumorales y la evasión inmune. La modificación de m6A influye en la estabilidad, el empalme y la traducción del ARN, lo que a su vez gobierna la adaptación metabólica neoplásica y la evasión inmune.^[176] Los hallazgos de vanguardia establecen la profunda asociación de m6A con la muerte celular programada y modulan las respuestas de las células tumorales a la inmunoterapia.^[177],^[178] Además, se ha implicado a los reguladores de m6A, como la metiltransferasa 16 (METTL16), en la progresión del CCRC.^[179] Específicamente, el lector de m6A, la proteína de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina-II (IMP2), estabiliza el eje zinc finger antisense 1 (ZFAS1)/Obg-like ATPase-1 (OLA1), que es fundamental para activar el efecto Warburg en el CCRC, contribuyendo así a su reprogramación metabólica y progresión tumoral.^[180] En algunos casos, se han identificado biomarcadores de m6A como posibles biomarcadores no invasivos en los cánceres, incluido el CCRC.^[181],^[182] En conclusión, tanto el metabolismo de la adenosina como la modificación de m6A son fundamentales en la reprogramación metabólica tumoral. Estos procesos no solo influyen en el metabolismo energético, como la glucólisis y la hidrólisis del ATP, sino que también contribuyen a la evasión inmune, mejorando el crecimiento tumoral y la resistencia terapéutica. En consecuencia, la detección combinada de m6A y los reguladores del eje CD73/CD39/AR tiene una gran promesa para el diagnóstico y el seguimiento terapéutico del CCRC.

Glucólisis aeróbica en el CCRC

La reprogramación metabólica de la glucosa constituye una característica definitoria de las neoplasias y media en la carcinogénesis colorrectal. Uno de los rasgos metabólicos más destacados de las células cancerosas es la preferencia por la glucólisis aeróbica, comúnmente conocida como el efecto Warburg, donde la glucosa se convierte en lactato incluso en presencia de oxígeno.^[9],^[10] La investigación indica que el fenotipo metabólico de Warburg se observa de manera ubicua en poblaciones de células que se dividen rápidamente. Más allá de las células cancerosas, otras células normales proliferativas en la naturaleza, así como organismos unicelulares de rápido crecimiento, también participan en la glucólisis aeróbica. La mayoría de las células sanas en los tejidos donde surgen las células tumorales normalmente no utilizan la glucólisis aeróbica; este mecanismo se ha observado en un espectro de neoplasias de diferentes orígenes ontogenéticos. Esto sugiere que las poblaciones impulsadas por oncogenes regresan a un perfil metabólico de células que se dividen rápidamente, lo que indica que la glucólisis aeróbica proporciona una ventaja específica durante la proliferación. Algunos investigadores proponen que esta reprogramación metabólica sirve principalmente para mantener niveles elevados de intermediarios glicolíticos, que incluyen glucosa-6-fosfato, 3-fosfoglicerato y dihidroxiacetona fosfato, que luego se utilizan para sintetizar bloques de construcción esenciales para la biosíntesis, apoyando así las reacciones sintéticas celulares.^[11] En las células cancerosas, alrededor del 85% de la glucosa se desvía hacia la glucólisis aeróbica, incluso con un suministro suficiente de oxígeno y glucosa, y solo alrededor del 5% ingresa a las mitocondrias para la fosforilación oxidativa (OXPHOS).^[12],^[13] Si bien el rendimiento de ATP glicolítico por molécula de glucosa sigue siendo inferior a la respiración mitocondrial, el flujo glicolítico logra una aceleración de dos órdenes de magnitud en la rotación de ATP en comparación con la OXPHOS.^[14] El rendimiento de ATP de la glucólisis es relativamente bajo, pero es adecuado para satisfacer las demandas celulares. Las células que se dividen rápidamente, como las bacterias (con tiempos de duplicación que van desde unos pocos minutos hasta varias horas), necesitan ATP para seguir creciendo. En contraste, las células tumorales, que tienen un tiempo de duplicación más largo (medido en días en lugar de minutos), pueden necesitar principalmente ATP para mantener las funciones celulares básicas en lugar de para la proliferación. En consecuencia, el ATP producido a través de la glucólisis es adecuado para apoyar el desarrollo de las células tumorales.^[11],^[15]

En el contexto de la reprogramación metabólica de la glucosa en el CCR, varios mecanismos reguladores convergen para promover la glucólisis a expensas de la oxidación mitocondrial. Liu et al. demostraron que la proteína arginina metiltransferasa 1 (PRMT1) impulsa la dimetilación asimétrica de la fosfoglicerato quinasa 1 (PGK1) en R206, mejorando su fosforilación en S203. Esta modificación postraduccional inhibe la función mitocondrial y redirige el flujo de carbono hacia la glucólisis.^[16] Complementando este hallazgo, Jing et al. demostraron que la expresión elevada de la subunidad D3 del complejo no-SMC condensina II (NCAPD3) en el carcinoma colorrectal está asociada clínicamente con resultados desfavorables y, a nivel mecanístico, mejora la glucólisis a través del control transcripcional. Específicamente, NCAPD3 aumenta la expresión de c-Myc para activar la expresión de enzimas glicolíticas y coopera con E2F1 para suprimir la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH), limitando así el flujo del ciclo de Krebs.^[17] A nivel del transporte de piruvato mitocondrial, se observa con frecuencia una expresión reducida del transportador de piruvato mitocondrial 1 (MPC1), un componente central del complejo MPC junto con MPC2, en el adenocarcinoma colorrectal. La pérdida de MPC1 restringe la entrada de piruvato en las mitocondrias, perjudica el metabolismo oxidativo y promueve propiedades similares a las de las células madre, lo que se correlaciona con un mayor potencial metastásico.^[18], ^[19], ^[20] Sin embargo, el perfilaje metabolómico de los tumores colorrectales humanos ha demostrado que la OXPHOS sigue siendo funcional y puede operar junto con la glucólisis, lo que destaca la flexibilidad metabólica de las células del CCR. Esta interacción entre la inhibición mitocondrial y la capacidad oxidativa preservada demuestra una adaptación crítica: las células del CCR no abandonan por completo el metabolismo mitocondrial, sino que lo ajustan para apoyar la proliferación y mantener la flexibilidad metabólica.^[21] Las células madre cancerosas ilustran este principio al depender en gran medida de la glucólisis para apoyar la autorrenovación y generar resistencia a la quimioterapia, al tiempo que conservan la capacidad de involucrar las vías mitocondriales cuando sea necesario.^[22],^[23] Estos hallazgos subrayan la idea de que la reprogramación glicolítica en el CCR se apoya a varios niveles moleculares, desde modificaciones postraduccionales hasta la regulación transcripcional y el transporte mitocondrial, y que el equilibrio entre la glucólisis y la función mitocondrial está estrechamente relacionado con el mantenimiento de las células madre cancerosas y la agresividad del tumor. Aclarar cómo operan estos mecanismos reguladores será esencial para definir las dependencias metabólicas del CCR. Este conocimiento podría guiar el diseño de intervenciones que exploten las debilidades metabólicas específicas del contexto, ofreciendo en última instancia nuevas oportunidades para refinar las estrategias terapéuticas para esta enfermedad desafiante.

Además, la isoforma piruvato quinasa (PK) M2 facilita la transición de la OXPHOS a la glucólisis aeróbica. El fosfoenolpiruvato se convierte en piruvato mediante PKM2, que cataliza la última etapa de la glucólisis. En comparación con la variante de empalme constitutivamente activa PKM1, PKM2 es la variante principal en las células cancerosas.^[24], ^[25], ^[26], ^[27] Cabe destacar que la heterogeneidad en la dependencia glicolítica entre las líneas celulares del CCR subraya aún más la complejidad de la reprogramación metabólica de la glucosa. Aunque HCT116, HT29 y SW620 son todas líneas celulares de cáncer de colon, muestran heterogeneidad en las vías del metabolismo de la glucosa (como la glucólisis o la OXPHOS). Específicamente, después del silenciamiento de PKM1/2, las células HCT116 pueden mantener los niveles de ATP y la proliferación aumentando la OXPHOS, mientras que las células HT29 y SW620 muestran una mayor sensibilidad en las tasas de proliferación al silenciamiento de PKM1/2, lo que sugiere una mayor dependencia metabólica de la actividad de PK en estas células.^[26] Curiosamente, esta divergencia metabólica también se traduce en respuestas farmacológicas diferenciales. Ginés et al. demostraron que la expresión y la localización subcelular de PKM2 se correlacionan con la sensibilidad a la oxaliplatina: el silenciamiento de PKM2 induce resistencia en las células HT29 y SW480, pero aumenta la sensibilidad en las células HCT116. A nivel mecanístico, esta discrepancia se relacionó con la regulación diferencial del gen proapoptótico BMF en lugar del estado de p53, lo que destaca que el contexto genético y molecular da forma al resultado terapéutico. En general, las perspectivas mecanísticas revelan que PKM2 contribuye no solo al flujo glicolítico, sino también a la quimiosensibilidad a través de funciones no metabólicas, y que la heterogeneidad metabólica entre las líneas celulares del CCR influye críticamente en sus perfiles de respuesta farmacológica.^[28] A primera vista, la observación de que el silenciamiento de PKM1/2 perjudica la proliferación en las células HT29 dependientes de la glucólisis, pero mejora la resistencia a la oxaliplatina en la misma línea, puede parecer contradictoria. Sin embargo, esta discrepancia destaca el papel multifacético de PKM2, que funciona tanto como mediador del metabolismo glicolítico como regulador dependiente del contexto de las moléculas proapoptóticas (p. ej., BMF). Estos hallazgos subrayan que la heterogeneidad metabólica entre las líneas celulares del CCR se traduce en perfiles de respuesta farmacológica distintos, lo que enfatiza la necesidad de análisis integrales que consideren tanto las funciones metabólicas como las no metabólicas de PKM2. Más allá de PKM2, otras enzimas de los puntos de ramificación glicolíticos también modulan el metabolismo del CCR y la respuesta terapéutica. Por ejemplo, la fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH), que desvía el 3-fosfoglicerato (3-PGA) hacia la vía de la biosíntesis de serina, demostró a nivel mecanístico que estimula el crecimiento tumoral. Cabe señalar que, en condiciones de glucosa limitada, PHGDH interactúa con p53 para promover la muerte de las células tumorales en lugar de apoyar la síntesis de serina, lo que proporciona una justificación mecanística para las intervenciones dietéticas o basadas en el ayuno en la terapia contra el cáncer^[29] (Fig. 1).

Dentro del microambiente neoplásico, las células T reguladoras (Treg) experimentan una reprogramación metabólica distinta para preservar su capacidad inmunosupresora. Se ha demostrado que la pérdida del factor de transcripción MondoA desplaza a las Treg hacia un fenotipo glicolítico similar a Th17, lo que agrava la disfunción de las células CD8+ impulsada por la interleucina-17A (IL-17A) y fomenta un entorno inflamatorio del CCR. Terapéuticamente, restringir esta plasticidad metabólica en las Treg puede ofrecer un medio para restablecer una inmunidad antitumoral eficaz.^[30] Además, el deterioro de las células CD8+ también puede resultar de la competencia por los nutrientes, ya que los linfocitos efectores a menudo son superados por las células tumorales y otras poblaciones celulares inmunosupresoras dentro del nicho metabólico.^[31], ^[32], ^[33] Un estudio reciente, sin embargo, indica que el tejido adiposo marrón, similar al tejido tumoral, exhibe una alta utilización de glucosa. Al activar el tejido adiposo marrón a través de la exposición a bajas temperaturas, se puede privar al tumor del suministro de glucosa, inhibiendo así el crecimiento tumoral.^[34] Si bien el estudio del tejido adiposo marrón no es específico del CCR, cuando se considera junto con los hallazgos relacionados con el CCR sobre la plasticidad de las Treg y la competencia por los nutrientes, proporcionan perspectivas más amplias sobre cómo se pueden aprovechar las vías metabólicas sistémicas y locales para regular la progresión tumoral y la evasión inmunitaria.

Metabolismo del lactato en el CCR

La enzima lactato deshidrogenasa (LDH), que se expresa en gran medida en numerosas células proliferantes de los mamíferos, es responsable de la conversión de piruvato en lactato.^[35] A pesar de los importantes avances en la terapia del CCRC, la frecuencia de respuesta sigue siendo subóptima, y los beneficios de los tratamientos basados en 5-fluorouracilo (5-FU) a menudo se ven disminuidos por la aparición de quimiorresistencia. Por lo tanto, Dong y colaboradores investigaron el metabolismo de las células resistentes al 5-FU y encontraron niveles elevados de lactato en los tumores subcutáneos formados por estas células, junto con una importante sobreexpresión de los transportadores de monocarboxilatos (MCT1 y MCT4). Cabe destacar que las células resistentes al 5-FU mostraron una mayor sensibilidad a la sirosingopina, un inhibidor selectivo de MCT4, y una baja expresión de MCT4 mejoró su sensibilidad al 5-FU. Es importante señalar que el estudio reveló que la resistencia al 5-FU en el CCRC está estrechamente relacionada con la alteración del metabolismo de la glucosa impulsada por la señalización del factor inducible por hipoxia-1 alfa (HIF-1α). El silenciamiento de HIF-1α provocó la disminución de la expresión de sus genes diana, incluidos LDH-A y MCT4. En modelos de xenoinjerto de ratón desnudo, la inhibición de HIF-1α restauró significativamente la sensibilidad al 5-FU y suprimió la progresión tumoral. Además, el tratamiento in vivo con el inhibidor de HIF-1α IDF-11774 produjo efectos similares a la inhibición de HIF-1α, lo que subraya su prometedor potencial traslacional para la intervención molecular dirigida.^[36] Dado que LDH-A y MCT4 son efectores posteriores de HIF-1α, estos hallazgos también sugieren que la inhibición de LDH y MCT4 puede ser eficaz in vivo. Aunque actualmente no existen estudios in vivo de la sirosingopina en el CCRC, la investigación preclínica en modelos de cáncer de mama que utilizan lonidamina y sirosingopina encapsuladas en liposomas (L@S/L) ha demostrado una modulación eficaz del pH del microambiente tumoral y la atenuación de la inmunosupresión.^[37] Por lo tanto, la aplicación de estrategias similares en el CCRC puede tener un valor exploratorio prometedor. También se ha implicado a LDH-A en la regulación de la reparación del desajuste de ADN. Aunque los inhibidores del punto de control inmunitario son eficaces en los tumores con reparación deficiente del desajuste (dMMR), más del 80% de los pacientes con CCRC presentan una reparación eficiente del desajuste (pMMR). Estudios recientes han revelado funciones aparentemente divergentes del metabolismo del lactato en este contexto. Por un lado, se ha demostrado que Candida tropicalis promueve la resistencia al oxaliplatino en modelos de xenoinjerto de CCRC al aumentar el flujo glucolítico y elevar la producción de lactato. El lactato, a su vez, suprime la expresión de MLH1 y MSH2 a través del eje de señalización GPR81-cAMP-PKA-CREB, lo que compromete la función de MMR y promueve la resistencia al oxaliplatino. La inhibición de la producción de lactato restauró la expresión de las proteínas MMR y resensibilizó los tumores al oxaliplatino.^[38] Por otro lado, Zhang y colaboradores encontraron que la actividad de LDH-A regulaba positivamente la expresión de las proteínas MMR en las células de CCRC, lo que sostenía la proliferación tumoral tanto en los antecedentes dMMR como en los pMMR. El mismo grupo relacionó además LDH-A con la sobreexpresión de genes asociados a la "stemness", como Oct4 y Sox2, lo que contribuye a un fenotipo tumoral "frío" inmunosupresor.^[39] Estas observaciones contrastantes ponen de manifiesto que el metabolismo del lactato puede influir en la estabilidad de MMR de forma dependiente del compartimento y del contexto. Aclarar estos distintos mecanismos resultará indispensable para diseñar intervenciones racionales basadas en mecanismos. En particular, el análisis de cómo el flujo de lactato y la actividad de LDH-A se integran con los programas de "stemness" y la evasión inmunitaria podría ayudar a diseñar regímenes combinados que asocien inhibidores metabólicos con quimioterapia o inmunoterapia. Los futuros estudios también deberían evaluar si la focalización de las vías de señalización del lactato o la modulación selectiva de la actividad de LDH-A pueden sensibilizar de forma diferente a los subtipos de CCRC pMMR y dMMR a los tratamientos existentes.

Las investigaciones emergentes sugieren que el lactato también sirve como una fuente de carbono importante en entornos aeróbicos, que se oxida en las mitocondrias. Un estudio fundamental de 2017 realizado por Faubert y colaboradores demostró que las células de cáncer de pulmón no microcítico humano oxidan el lactato circulante como un combustible importante para el ciclo de Krebs, incluso superando a la glucosa en determinadas condiciones. Al combinar el rastreo de U-13C lactato con la eliminación mediante CRISPR/Cas9 de MCT1, demostraron que la captación de lactato depende críticamente de MCT1.^[40] En el campo del CCRC, la evidencia más reciente también apoya el papel del lactato como sustrato del ciclo de Krebs. Por ejemplo, Montal y colaboradores utilizaron el rastreo con isótopos estables y demostraron que las células de CCRC incorporaban el U-13C lactato en los intermediarios del ciclo de Krebs (p. ej., citrato, α-cetoglutarato), especialmente en condiciones de privación de nutrientes, y que la inhibición de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) reducía este flujo del ciclo de Krebs impulsado por el lactato y el crecimiento tumoral.^[41] Además, en modelos de CCRC resistentes al cetuximab, la inhibición farmacológica de MCT1 con el compuesto preclínico AR-C155858 redujo la captación y la oxidación del lactato, suprimiendo la expansión clonal ex vivo y la progresión del xenoinjerto en huéspedes inmunocomprometidos, lo que destaca el metabolismo del lactato dependiente de MCT1 como una posible vulnerabilidad terapéutica.^[42] En conjunto, la evidencia indica que el metabolismo del lactato funciona como una estrategia adaptativa en lugar de un subproducto pasivo, lo que expone posibles vulnerabilidades metabólicas que pueden explotarse terapéuticamente en el CCRC. Además, algunas investigaciones han demostrado que las células T reguladoras (Tregs) producen fuertemente MCT1 para absorber el lactato del microambiente tumoral para la gluconeogénesis, lo que refuerza la inmunosupresión. La captación de lactato por las Tregs aumenta la expresión de su proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), lo que reduce la disponibilidad de PD-1 en los linfocitos T CD8+ y perjudica la eficacia del bloqueo de PD-1.^[43],^[44] Según estos investigadores, interrumpir la simbiosis metabólica entre las Tregs y las células T citotóxicas puede mejorar la eficacia de la inmunoterapia.

Más allá de estos papeles clásicos, recientemente se ha reconocido que el lactato es un factor regulador a través de la lactilación de proteínas, especialmente en el microambiente tumoral enriquecido con glucólisis. Por ejemplo, se ha demostrado que KAT8 promueve la lactilación anormal de la lisina, lo que facilita la progresión del CCRC.^[45] También se ha informado que los niveles elevados de lactilación de histonas en pacientes con CCRC mejoran la transcripción de RUBCNL, lo que contribuye a la resistencia a la terapia con bevacizumab.^[46] Además, se ha demostrado que GPR37 activa la cascada molecular de Hippo, lo que aumenta la glucólisis y la acumulación de lactato, lo que a su vez induce la lactilación de la histona H3K18 y promueve la metástasis hepática del CCRC.^[47] Estos hallazgos destacan la lactilación como una nueva capa de regulación metabólica que relaciona la glucólisis aberrante con las modificaciones epigenéticas, la resistencia terapéutica y la progresión metastásica en el CCRC. La evidencia más reciente de Cai y colaboradores reveló además que el lactato exhibe una doble capacidad para mantener los flujos bioenergéticos y, al mismo tiempo, orquestar fundamentalmente la activación inmunológica. En los monocitos inmunológicamente entrenados, el lactato se utiliza preferentemente como combustible para el ciclo de Krebs, lo que promueve la lactilación de histonas y mejora la transcripción de los genes relacionados con la inmunidad. El silenciamiento de la lactato deshidrogenasa A (LDHA) interrumpe el metabolismo y la lactilación impulsados por el lactato, lo que da como resultado una reducción de la producción de citocinas.^[48] Este estudio destaca el lactato como un centro central en la regulación metabólica, inmunológica y epigenética de la inmunidad entrenada en los monocitos. Sin embargo, el estudio se limita a la investigación básica y no aborda modelos de enfermedades específicos ni se extiende a las aplicaciones clínicas. Los futuros estudios podrían explorar el papel de la regulación del lactato en varios contextos de enfermedades, especialmente en los microambientes tumorales, donde puede influir en los mecanismos de evasión inmunitaria. Además, las implicaciones terapéuticas del lactato en las terapias inmunológicas, especialmente en combinación con los inhibidores del punto de control inmunitario, deben explorarse más a fondo en entornos clínicos.

La investigación sobre las células de glioma humano ha demostrado que solo el 7% de la captación de glucosa se dedica a la producción de macromoléculas, mientras que el 93% restante se destina a la síntesis de lactato y alanina; esta partición cuantitativa depende del contexto y se presenta aquí como un ejemplo conceptual, no como una constante específica del CCRC. El alto flujo de la glucólisis hacia el lactato se produce porque la LDH convierte el piruvato en lactato, regenerando el NAD+ y manteniendo el equilibrio redox NAD+/NADH. Este equilibrio acelera la glucólisis.^[35] Además, el NAD+ es necesario para la síntesis de nucleótidos y polipéptidos; por lo tanto, la fabricación simultánea de lactato repone eficazmente el NAD+, lo que mejora la incorporación de los metabolitos de la glucosa en la biomasa.^[11],^[35] La producción de lactato puede apoyar indirectamente la infiltración y la supervivencia de las células tumorales al tiempo que inhibe las respuestas inmunitarias de las células T anticancerosas.^[49], ^[50], ^[51] Aunque estos efectos promueven el crecimiento tumoral, es poco probable que la alta excreción de lactato sea la principal presión selectiva que impulse la glucólisis aeróbica. En cambio, para mantener el flujo glucolítico, las células cambian preferentemente hacia la producción de lactato para renovar el NAD+. Además, parece que el aumento de la excreción de lactato no es la causa principal de que las células cancerosas adopten esta vía metabólica, ya que muchas células proliferantes sanas utilizan la glucólisis aeróbica sin obtener beneficios del lactato.^[11]

Reprogramación del metabolismo lipídico

Las moléculas lipídicas se clasifican en ocho grupos. Cabe destacar que algunas de ellas están relacionadas con la progresión del CCRC.^[52] Las células tumorales adoptan diversas estrategias para obtener lípidos y aumentar la oxidación de lípidos en entornos desafiantes con oxígeno y nutrientes limitados. Este metabolismo lipídico anormal se conoce como reprogramación del metabolismo lipídico. Las células cancerosas utilizan un metabolismo anormal de las grasas para adquirir más componentes para las membranas biológicas y las moléculas de señalización necesarias para el crecimiento y la invasión metastásica. A medida que avanza la investigación sobre el metabolismo lipídico, cada vez hay más datos que indican que la reprogramación del metabolismo lipídico es una característica de los tumores.^[53], ^[54], ^[55], ^[56]

Papel de CPT1/2 en la oxidación de ácidos grasos y la progresión tumoral

La carnitina palmitoil transferasa (CPT) facilita el transporte de ácidos grasos de cadena larga (AG) a la matriz mitocondrial, incluyendo CPT1 y CPT2 (Fig. 2). En el CCRC, la expresión de CPT1A se incrementa notablemente cuando las células tumorales se exponen a adipocitos o AG, particularmente en lesiones que invaden nichos ricos en tejido adiposo. La oxidación de ácidos grasos (FAO) dependiente de CPT1A no solo protege a las células tumorales del estrés nutricional, sino que también mantiene la capacidad de las células madre cancerosas al promover la acetilación y la translocación nuclear de β-catenina, mejorando así la formación de organoides y la iniciación de xenoinjertos.^[57] Esta evidencia subraya el papel promotor del tumor de CPT1A, vinculando las interacciones con los adipocitos y los microambientes ricos en lípidos con la progresión del CCRC a través de programas de capacidad de las células madre impulsados por la FAO. El papel de CPT2, sin embargo, es más complejo y dependiente del contexto. Si bien CPT2 es indispensable para el crecimiento de muchas neoplasias,^[58],^[59] su función en el CCRC parece ser heterogénea. Evidencia previa sugirió que la regulación a la baja de CPT2 mejora la glucólisis, las características similares a las de las células madre y la resistencia al oxaliplatino, lo que implica una función supresora de tumores en ciertas condiciones metabólicas.^[60] En contraste, un informe más reciente demostró que la familia de transportadores de solutos 44, miembro 4 (SLC44A2) actúa como un supresor de tumores al promover la degradación de CPT2 mediada por MUL1, atenuando así la FAO mitocondrial y limitando el crecimiento y la metástasis del CCRC.^[61] A primera vista, estos hallazgos parecen contradictorios; sin embargo, es más probable que reflejen diferencias en el enfoque experimental y el contexto celular. El estudio de 2021 abordó principalmente cómo la pérdida de CPT2 remodela la glucólisis y los programas de resistencia a los fármacos, mientras que la investigación de 2025 vinculó SLC44A2 con la modulación de la FAO mitocondrial y el equilibrio energético/redox. En conjunto, estas observaciones subrayan que el papel de CPT2 en el CCRC no es uniforme, sino más bien altamente dependiente del contexto, influenciado por la compartimentación metabólica y las vías de señalización que interactúan. Los estudios futuros deben tener como objetivo aclarar estas discrepancias evaluando la expresión de CPT2 y el flujo de FAO en paralelo con los marcadores de capacidad de las células madre, el estado redox y las respuestas terapéuticas dentro de los mismos modelos de CCRC, así como validando estos hallazgos en muestras derivadas de pacientes. Estos enfoques integradores serán esenciales para determinar si la focalización de CPT2 o sus reguladores ascendentes, como SLC44A2, podrían representar estrategias terapéuticas viables en el CCRC.

Reconfiguración del flujo de carbono y las redes biosintéticas de lípidos en el CCRC

En un entorno rico en nutrientes, para la síntesis de lípidos en las células de mamíferos, el citrato mitocondrial es la principal fuente de acetil-CoA. Sin embargo, las células tumorales sufren preferentemente glucólisis aeróbica, convirtiendo el piruvato en lactato, lo que restringe la cantidad de piruvato que ingresa al ciclo de Krebs. Como resultado, la producción de citrato y la síntesis de acetil-CoA a través de la ATP-citrato liasa (ACLY) en el citoplasma se reducen. A pesar de esto, la evidencia emergente sugiere que el acetato podría servir como un sustrato compensatorio para la generación de acetil-CoA en las células cancerosas, apoyando así una mayor síntesis de lípidos.^[62], ^[63], ^[64], ^[65] El citrato mitocondrial, producido en el ciclo de Krebs, se exporta al citoplasma mediante el transportador de citrato mitocondrial (CIC, codificado por SLC25A1), donde es esencial para la producción de AG de novo. La investigación ha demostrado niveles elevados de CIC en múltiples linajes de cáncer, y su función es esencial para la progresión. Por ejemplo, según un estudio de Ozkaya et al., el bloqueo de CIC reduce la supervivencia del cáncer de mama.^[66],^[67] La evidencia emergente indica la contribución patológica de SLC25A1 en el CCRC. Yang et al. demostraron que SLC25A1 está significativamente sobreexpresado en el CCRC en comparación con los tejidos normales adyacentes, y su alta expresión predice resultados clínicos desfavorables. Los ensayos funcionales revelaron que el silenciamiento de SLC25A1 suprimió la proliferación del CCRC y la formación de colonias, lo que apoya la noción de que CIC impulsa el crecimiento tumoral a través de la exportación de citrato y la biosíntesis de lípidos. Curiosamente, el agotamiento de SLC25A1 no afectó la invasión o la metástasis, lo que sugiere que su contribución puede estar más restringida al mantenimiento de la proliferación en lugar de impulsar la diseminación. Cabe destacar que, más allá de su función canónica en la eflujo de citrato, CIC también puede operar en sentido inverso para transportar el citrato citosólico de regreso a las mitocondrias en condiciones de estrés, reforzando potencialmente la fosforilación oxidativa (OXPHOS).^[68] Esta capacidad bidireccional subraya la plasticidad metabólica inherente a las células de CCRC, lo que les permite ajustar sus demandas anabólicas y sus requisitos oxidativos. Si bien se han descrito inhibidores de CIC de molécula pequeña, su potencial en el CCRC aún no se ha explorado en gran medida. Los estudios futuros deben investigar cómo CIC se integra con otras vías metabólicas y si la focalización de CIC podría combinarse con las terapias existentes para lograr un mejor control de la enfermedad.

Posterior al citrato exportado por CIC, ACLY, la enzima clave inicial, se encuentra elevada en diversas entidades de cáncer, incluyendo el cáncer colorrectal,^[69] el glioblastoma,^[70] el cáncer de mama,^[71] y el cáncer de ovario.^[72] La sobreexpresión de ACLY promueve el crecimiento tumoral, mientras que su inhibición o eliminación suprime la proliferación celular.^[73], ^[74], ^[75], ^[76] ACLY sirve como un nexo crítico entre el metabolismo de la glucosa y los lípidos a través de la generación de acetil-CoA citosólico, y su relevancia ahora se extiende más allá de las funciones intrínsecas de las células tumorales. La evidencia reciente demostró que la inhibición farmacológica de ACLY puede superar la resistencia al bloqueo de los puntos de control inmunitarios al promover la peroxidación de los AG poliinsaturados y activar la vía cGAS-STING, destacando a ACLY como un objetivo metabólico con potencial inmunomodulador en los tumores sólidos.^[77] Complementando estos hallazgos, otro estudio reveló que las células T CD8+ agotadas (TEX) mantienen la acetilación de histonas dependiente del citrato a través de un eje ACLY-KAT2A, al tiempo que reducen la acetilación mediada por acetato-ACSS2-p300, reforzando así el programa de agotamiento transcripcional. La inhibición de ACLY interrumpe este proceso, previene la diferenciación de TEX y mejora las respuestas de las células T efectoras. Es importante destacar que estos resultados se validan no solo en el melanoma, sino también en MC38, un modelo de CCRC similar a la inestabilidad de microsatélites, lo que subraya la relevancia traslacional para la inmunología del CCRC.^[78] Sin embargo, se debe enfatizar que MC38 representa un fenotipo de alta inestabilidad de microsatélites (MSI), mientras que la mayoría de los casos clínicos de CCRC son estables en los microsatélites (MSS), donde el bloqueo de los puntos de control inmunitarios sigue siendo menos eficaz. Por lo tanto, si bien los hallazgos actuales sugieren que la inhibición de ACLY puede restringir simultáneamente el crecimiento tumoral y remodelar la inmunidad de las células T, se necesitan más estudios en modelos de CCRC MSS y muestras derivadas de pacientes para establecer su utilidad terapéutica en este contexto clínico más prevalente.

La carboxilasa de acetil-CoA (ACC) es otro proceso esencial en la producción de AG. ACC1 está involucrada principalmente en el anabolismo de AG, mientras que ACC2 regula la oxidación de AG.^[79] La proteína quinasa activada por AMP (AMPK), activada por el antioncogén LKB1, inhibe ACC1 mediante la fosforilación, reduciendo así la síntesis de AG.^[76],^[80] Más allá del metabolismo de los lípidos, también se ha implicado a LKB1 en la restricción de la progresión del CCRC a través del eje AMPK-AKT, lo que subraya su importancia como regulador metabólico y nodo de intervención candidato.^[81] Además de estos reguladores canónicos, la descarboxilasa de malonil-CoA (MCD) y su regulador negativo SIRT4 se han implicado en el mantenimiento del equilibrio metabólico de los lípidos al modular el cambio entre la síntesis y la oxidación de ácidos grasos, aunque sus funciones específicas en el CCRC aún están por definirse por completo.^[82]

Los AG son compuestos carboxílicos con una cadena de hidrocarburos larga, generalmente de número par. Son cruciales para la formación de lípidos asociados a la membrana, el suministro de sustratos energéticos y la función como segundos mensajeros en las vías de señalización.^[83],^[84] Una enzima central en este contexto es la sintasa de ácidos grasos (FASN), que sintetiza el palmitato. FASN está altamente expresada en el CCRC, según los estudios, y se ha demostrado que el bloqueo de la captación de AG y FASN en los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) puede reducir drásticamente la migración celular.^[85], ^[86], ^[87], ^[88] Más allá de su función lipogénica canónica, se ha relacionado experimentalmente a FASN con el mantenimiento de la capacidad de las células madre y la resistencia a la ferroptosis en el CCRC. Wang et al. informaron que FASN mejoró las características similares a las de las células madre y protegió a las células tumorales del estrés de la ferroptosis al suprimir la activación del elemento de unión a proteínas reguladoras de esteroles 2 (SREBP2), vinculando así la síntesis de ácidos grasos, el metabolismo del colesterol y el equilibrio redox.^[89] Estos hallazgos destacan a FASN como un regulador metabólico central en la progresión del CCRC. Si bien los datos preclínicos respaldan firmemente a FASN como un objetivo terapéutico, la traslación clínica sigue siendo limitada. La mayoría de los inhibidores de FASN, incluido TVB-2640 (denifanstat), se encuentran actualmente en evaluación en fase temprana para enfermedades metabólicas del hígado y otros tumores sólidos,^[90],^[91], sin ensayos específicos de CCRC informados. Dada la evidencia emergente de que el eje FASN-SREBP2 orquesta el metabolismo de los lípidos, el mantenimiento de la capacidad de las células madre y la resistencia a la ferroptosis, los esfuerzos futuros deben explorar cómo la modulación de esta vía puede sinergizar con la quimioterapia o la inmunoterapia existentes para mejorar los resultados terapéuticos en el CCRC (Fig. 2).

Ácidos grasos de cadena corta en el CCRC y sus mecanismos

Se ha informado que los ácidos grasos de cadena corta (SCFA), como el butirato (NaB), tienen propiedades anticancerígenas al bloquear las histonas desacetilasas.^[92], ^[93], ^[94], ^[95] Wang et al. demostraron que NaB activa la OXPHOS mitocondrial, suprime el metabolismo de la metionina y modula la metilación del promotor del factor nuclear relacionado con el eritroide 2 (NRF2), inhibiendo la proliferación de las células HCT116 del CCRC.^[94] En línea con esto, Bian et al. observaron que NaB elevó notablemente los niveles de Fe2+ dentro de las células HCT-116, al tiempo que mejoraba el agotamiento del GSH e inducía la peroxidación de lípidos, lo que provocaba la ferroptosis en las células del CCRC.^[96] Más allá de la reprogramación metabólica directa, también se ha demostrado que NaB modula la interfaz tumor-inmune. Zhang et al. encontraron que NaB podría reducir la regulación a la baja de la expresión de PD-L1 en las células del CCRC y mejorar la infiltración de células T CD8+, inhibiendo así sinérgicamente el crecimiento tumoral.^[95] De manera similar a lo anterior, Yan et al. investigaron el papel de la berberina en un modelo de cáncer asociado a la colitis inducido por AOM/DSS y demostraron que su efecto protector dependía de la microbiota. La administración oral de berberina remodeló la composición de la microbiota intestinal, enriqueció los taxones productores de SCFA (por ejemplo, Prevotellaceae, Alloprevotella) y elevó significativamente los niveles fecales de acetato, propionato y butirato, al tiempo que redujo las concentraciones de LPS. Estos cambios microbianos y metabólicos coincidieron con la regulación al alza de las proteínas de la barrera (occludina, ZO-1) y la inhibición del eje del receptor 4 tipo Toll (TLR4)-factor nuclear-kappa B (NF-κB)-IL-6-transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3). Además, el injerto de la flora intestinal con especímenes de ratones tratados con berberina reprodujo el fenotipo protector. En conjunto, este estudio sugiere que la remodelación de la microbiota intestinal y el aumento de la producción de SCFA se asocian con una reducción del cáncer colorrectal impulsado por la inflamación. Sin embargo, su dependencia del modelo AOM/DSS y el enfoque en los niveles totales de SCFA, en lugar de los metabolitos individuales, limitan la interpretación causal.^[97] Mecánicamente, estos resultados posicionan las funciones pleiotrópicas ejercidas por los SCFA dentro del panorama del CCRC, que abarcan la regulación metabólica directa, la modulación inmune y las vías mediadas por la microbiota, y enfatizan su potencial como objetivos terapéuticos. Sin embargo, la evidencia actual es en gran medida preclínica y dependiente del modelo, con una validación limitada en entornos clínicos, lo que subraya la necesidad de estudios integradores que conecten los conocimientos mecanicistas con las aplicaciones traslacionales.

Vías anabólicas de lípidos alternativas y sus implicaciones funcionales en el CCRC

En condiciones de disfunción mitocondrial o hipoxia, el α-cetoglutarato derivado de la glutamina (α-KG) puede experimentar una carboxilación reductiva para producir citrato, que sirve como fuente alternativa de carbono para la síntesis de lípidos junto con el acetato (Fig. 2). Los transportadores de glutamina, en particular la familia de transportadores de solutos 1, miembro 5 (SLC1A5), se encuentran con frecuencia sobreexpresados en el CCRC, lo que facilita una mayor captación de glutamina para mantener las demandas biosintéticas y energéticas. A través de esta vía compensatoria, la glutamina impulsa la biogénesis de ácidos grasos, manteniendo así la viabilidad tumoral en condiciones metabólicamente comprometidas.^[98], ^[99], ^[100], ^[101] Las implicaciones metabólicas e inmunológicas más amplias de la utilización de glutamina en el CCRC se analizan en la subsección "Metabolismo de la glutamina y sus implicaciones inmunometabólicas en el CCRC".

Basándose en estos mecanismos adaptativos, la desaturación de lípidos representa otro nodo crucial de flexibilidad metabólica en el CCRC. La esteroil-CoA desaturasa 1 (SCD1) está regulada por SREBP1, un objetivo posterior del complejo diana de la rapamicina 1 (mTORC1), y funciona como una lipodesaturasa que convierte los ácidos grasos saturados en ácidos grasos monoinsaturados (AGMI) (Fig. 2). Chen et al. demostraron que la aspirina inhibe la actividad de mTORC1, suprimiendo así la síntesis de AGMI mediada por SREBP1 y promoviendo la ferroptosis en el CCRC.^[102], ^[103], ^[104], ^[105] Más allá de la SCD1, la desaturasa de ácidos grasos 2 (FADS2) se ha caracterizado como una fuente alternativa de ácidos grasos insaturados, generando sapienato para mantener la integridad de la membrana y compensar la inhibición de la SCD1. Este hallazgo explica por qué el bloqueo de la SCD1 por sí solo puede ser insuficiente en ciertos tumores, incluidos los de origen hepático o pulmonar.^[106] Además, la expresión de FADS2 está estrechamente relacionada con la señalización de mTOR, lo que sugiere que esta vía puede representar un mecanismo adaptativo más amplio para mantener la homeostasis lipídica bajo estrés metabólico.^[107] Aunque la evidencia en el CCRC sigue siendo limitada, una mayor exploración de la desaturación mediada por FADS2 puede revelar vulnerabilidades adicionales para la intervención terapéutica.

Más allá del metabolismo de los ácidos grasos, las enzimas implicadas en la esteroidogénesis también se cruzan con la reprogramación metabólica de los lípidos en el CCRC. La aromatasa (CYP19A1), una enzima clave responsable de la síntesis de estrógenos, presenta una sobreexpresión aberrante en los cánceres colorrectales, de mama y gástricos. Se ha demostrado que la inhibición de la aromatasa, en particular en combinación con el inhibidor de mTOR everolimus, prolonga la duración del beneficio clínico en los cánceres sensibles a las hormonas al reducir la expresión de Ki-67 y la infiltración de células Treg, al tiempo que mejora la actividad de las células T citotóxicas. Liu et al. demostraron además que el bloqueo de CYP19A1 mejora la respuesta al bloqueo del punto de control PD-1 en el CCRC, lo que subraya la relación entre el metabolismo de los lípidos y la modulación inmunitaria.^[108], ^[109], ^[110], ^[111], ^[112], ^[113]

Finalmente, la adaptación metabólica a la terapia representa un factor clave de resistencia al tratamiento en el CCRC. Por ejemplo, el bevacizumab, un agente antiangiogénico utilizado en el CCRC avanzado, puede perder eficacia a medida que las células tumorales reconfiguran el metabolismo de los lípidos para compensar la privación de nutrientes y oxígeno, manteniendo así la supervivencia bajo un suministro vascular reducido.^[114],^[115] En conjunto, estos hallazgos enfatizan que las vías de síntesis y desaturación de lípidos en el CCRC no solo son fundamentales para el crecimiento tumoral y la resistencia metabólica, sino que también están íntimamente relacionadas con la respuesta terapéutica y la regulación inmunitaria.

Metabolismo de los lípidos en el microambiente tumoral y la progresión del CCRC

Las alteraciones en el metabolismo de los lípidos en el nicho inmunológico tienen un impacto significativo en las poblaciones neoplásicas e inmunitarias infiltrantes, en particular en los linfocitos citotóxicos. Xu et al. demostraron que las células T CD36+ en el microambiente tumoral captan activamente lipoproteínas de baja densidad oxidadas (OxLDL), lo que provoca la peroxidación de lípidos y desencadena la ferroptosis. Este daño inducido por los lípidos compromete la función de las células T, pero, curiosamente, esta disfunción puede revertirse mediante la terapia antioxidante o mediante la focalización de CD36, lo que ha demostrado mejorar la actividad de las células T in vitro.^[116],^[117] Además, los estudios también han revelado que las alteraciones en el metabolismo de los lípidos en los CAF pueden desempeñar un papel fundamental en la promoción de la metástasis del CCRC. La liberación de HSPC111 (proteína transregulada HBV pre-S2 3) del exosoma de las células cancerosas influye en los cambios metabólicos en los CAF, acelerando así la capacidad de crecimiento invasivo en los clones de carcinoma colorrectal^[118] (Fig. 3). Los resultados subrayan la importancia de la reprogramación de los lípidos tanto para impulsar la progresión neoplásica como para orquestar el microambiente tumoral para facilitar la evasión inmunitaria y la diseminación metastásica.

Posibles aplicaciones clínicas de los biomarcadores del metabolismo de los lípidos

Las alteraciones en el metabolismo de los lípidos se han validado prospectivamente como marcadores moleculares de la trayectoria de la enfermedad en el CCRC. Entre los principales reguladores, las proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP) han atraído una considerable atención como biomarcadores transcripcionales que orquestan la homeostasis lipídica. SREBP1 gobierna principalmente la síntesis de novo de ácidos grasos, mientras que SREBP2 controla la biosíntesis de colesterol. La activación aberrante de los SREBP se ha relacionado con la progresión maligna, la resistencia a la quimioterapia y la metástasis. Por ejemplo, la exposición de las células del CCRC al medio acondicionado con adipocitos activa la señalización Akt/p70S6K, lo que conduce a la sobreexpresión de SREBP1 y a una menor sensibilidad al 5-FU.^[119] De manera similar, la fucosilación impulsada por FUT2 estabiliza el SREBP1 maduro a través de la señalización YAP/TAZ, mejorando así la síntesis de ácidos grasos y promoviendo la proliferación y la metástasis.^[120] Estos resultados enfatizan que los SREBP no solo son biomarcadores que reflejan la reprogramación del metabolismo de los lípidos, sino también objetivos terapéuticos factibles. De hecho, los inhibidores de moléculas pequeñas, como la fatostatina^[121],^[122] y la betulina^[123], que bloquean la activación y el procesamiento de SREBP, respectivamente, han demostrado eficacia preclínica en la supresión de la lipogénesis y la progresión tumoral.

Más allá de los reguladores transcripcionales, varios reguladores enzimáticos analizados previamente en las subsecciones "Papel de CPT1/2 en la oxidación de ácidos grasos y la progresión tumoral" y "Reconfiguración del flujo de carbono y las redes de biosíntesis de lípidos en el CCRC", en particular CPT1/2, ACLY y FASN, también han surgido como biomarcadores clínicamente relevantes en el CCRC. En lugar de reiterar sus funciones metabólicas, es importante destacar su importancia traslacional: la expresión de CPT1/2 refleja la flexibilidad metabólica bajo estrés nutricional, los niveles de ACLY se correlacionan con la agresividad tumoral y la posible regulación epigenética, y la sobreexpresión de FASN está fuertemente asociada con un mal pronóstico. En conjunto, estas enzimas ejemplifican cómo los principales impulsores del metabolismo de los lípidos también pueden servir como indicadores diagnósticos y pronósticos en el CCRC.

Basándose en estas enzimas canónicas, estudios recientes han identificado moléculas adicionales relacionadas con el metabolismo de los lípidos con una importancia clínica significativa. Por ejemplo, la adiposidad se correlaciona con resultados clínicos adversos en el CCRC, y el metabolismo alterado de los lípidos puede proporcionar un vínculo mecanicista. Un estudio de 2022 reveló que la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTTP) se sobreexpresa significativamente en los exosomas derivados del plasma de los pacientes con CCRC con alta adiposidad. La sobreexpresión de MTTP promueve la resistencia a la ferroptosis al aumentar la expresión de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4) y xCT, reduciendo así la peroxidación de lípidos. En particular, la inhibición de MTTP in vivo restauró la sensibilidad a la quimioterapia, lo que destaca su potencial como biomarcador de resistencia a la quimioterapia y como objetivo terapéutico en el CCRC con reprogramación metabólica^[124] (Fig. 2).

De manera similar, el receptor nuclear activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARγ), un receptor nuclear sensor de lípidos y un regulador clave del metabolismo de los ácidos grasos, se ha relacionado mecánicamente con el avance tumoral. La activación aberrante de la señalización de PPARγ contribuye a la proliferación y supervivencia de las células del CCRC. La evidencia in vitro reciente muestra que la inhibición farmacológica de PPARγ puede suprimir los fenotipos malignos en las células del CCRC, lo que sugiere su potencial como marcador diagnóstico y como objetivo terapéutico en la progresión tumoral impulsada por los lípidos.^[125], ^[126], ^[127] Además, se ha informado que la proteína tirosina fosfatasa receptor tipo O (PTPRO), un supresor tumoral, modula el desarrollo del CCRC reprogramando el metabolismo de los lípidos. Específicamente, el silenciamiento de PTPRO activa los ejes de señalización AKT/mTOR/SREBP1/ACC1 y MAPK/PPARα/ACOX1, promoviendo las vías de lipogénesis y FAO que facilitan el crecimiento tumoral y la adaptación metabólica^[128] (Fig. 2).

Además, la evidencia emergente sugiere un vínculo directo entre el metabolismo del colesterol y el comportamiento de las células madre intestinales. Los estudios han demostrado que la modulación de la biosíntesis de colesterol puede promover la expansión de las células madre intestinales. Por ejemplo, una deficiencia de la enzima de remodelación de fosfolípidos (LPCAT3) conduce a una mayor síntesis de colesterol y a un aumento concomitante de la proliferación de las células madre.^[129] Este hallazgo subraya la función de las enzimas del metabolismo de los lípidos no solo en el metabolismo tumoral, sino también en la regulación de las poblaciones de células cancerosas iniciadoras. Es importante destacar que el metabolismo del colesterol también contribuye a la progresión metastásica, la especificidad del subtipo molecular y la regulación inmunitaria en el CCRC. En las metástasis hepáticas, el factor de crecimiento hepatocitario (HGF) del microambiente hepático activa el eje c-Met/proteína quinasa 3 (PI3K)/proteína quinasa B (AKT)/mTOR, que a su vez estimula la biosíntesis de colesterol dependiente de SREBP2. En comparación con los tumores primarios correspondientes, las lesiones hepáticas exhiben niveles más altos de SREBP2 y sus objetivos (p. ej., HMGCR/HMGCS), un aumento del colesterol total/libre y una regulación al alza de LDLR/SRB1, mientras que dicha inducción es mínima en las metástasis cerebrales o ganglionares. Funcionalmente, el silenciamiento genético de SREBP2 y el bloqueo farmacológico de la vía (betulina; simvastatina) reducen la carga de metástasis hepáticas en modelos ortotópicos e intrasplénicos, y la adición de colesterol rescata el crecimiento tras el silenciamiento de SREBP2. Estos hallazgos establecen un programa de colesterol específico del hígado que depende de HGF–c-Met/PI3K/AKT/mTORC–SREBP2.^[130] Además, el metabolismo del colesterol está particularmente enriquecido en el CCRC APC/KRAS mutado, donde la convertasa de proproteína subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) altera la homeostasis del colesterol, lo que provoca la acumulación de pirofosfato de geranilgeranil y activa la cascada KRAS/MEK/ERK para mejorar el crecimiento tumoral. La inhibición combinada de PCSK9 y los agentes reductores del colesterol ha demostrado potencial en la supresión de la progresión tumoral en este subtipo molecular, identificando a PCSK9 como un nuevo objetivo terapéutico.^[131] Ampliando este marco del colesterol a la inmunidad antitumoral, Zhou et al. demostraron que la fosfatasa de especificidad dual 18 (DUSP18) mantiene la biosíntesis de colesterol en el CCRC. La inhibición de DUSP18 con el agente aprobado por la FDA, lumacaftor, potencia la sinergia con la terapia anti-PD-1 para potenciar la vigilancia inmunitaria tumoral in vivo.^[132] En general, estos hallazgos ilustran que el metabolismo del colesterol en el CCRC se extiende más allá de la reprogramación metabólica tumoral para abarcar la adaptación metastásica, las vulnerabilidades específicas del subtipo y la evasión inmunitaria, ofreciendo múltiples vías para la intervención terapéutica.

Además de los reguladores enzimáticos, la dinámica de las gotículas lipídicas se reconoce cada vez más como un marcador importante de la reprogramación metabólica en el CCRC. Las gotículas lipídicas sirven como orgánulos críticos para la coordinación de la síntesis, el almacenamiento y la señalización de lípidos. Se ha detectado la acumulación de gotículas lipídicas en las células del CCRC, particularmente en las células madre cancerosas, donde puede favorecer la iniciación del tumor y la resistencia al tratamiento. Además, se ha demostrado que la pérdida de la proteína movilizadora de grasas α/β-hidrolasa dominio-contenedora 5 (Abhd5) altera la β-oxidación mitocondrial, lo que resulta en un cambio metabólico hacia la glucólisis aeróbica que mejora la expansión y diseminación neoplásica.^[133], ^[134], ^[135], ^[136] En el contexto más amplio del metabolismo de los lípidos, esta evidencia colectiva enfatiza que la reprogramación metabólica de los lípidos alimenta simultáneamente la progresión tumoral y produce biomarcadores con un potencial clínico tangible. En el futuro, la validación rigurosa de los biomarcadores basados en lípidos en grandes cohortes de pacientes y en ensayos clínicos prospectivos será fundamental para establecer su valor pronóstico y terapéutico en el CCRC.

Reprogramación metabólica del aminoácido: roles multifacéticos en el CCRC

El metabolismo de los aminoácidos se reprograma extensamente en el CCRC para mantener la acumulación de biomasa neoplásica, mantener el equilibrio redox, eludir la vigilancia inmune del huésped y adaptarse a un microambiente tumoral dinámico. Más allá de su función canónica como sustratos para la síntesis de proteínas, aminoácidos específicos, incluidos la glutamina, la serina, la glicina, el triptófano y la asparagina, sirven como reguladores críticos de la señalización oncogénica y la homeostasis celular. Estas vías se cruzan con el metabolismo central del carbono y ejercen efectos posteriores sobre la remodelación epigenética, la respuesta al estrés oxidativo y las redes inmunorreguladoras. La creciente evidencia indica que esta reprogramación metabólica contribuye a la resistencia a los fármacos y está influenciada tanto por las cascadas de señalización intrínsecas del tumor como por las señales extrínsecas, como los metabolitos derivados de la microbiota.^[137],^[138] En esta sección, sintetizamos los conocimientos actuales organizando la reprogramación metabólica de los aminoácidos en seis ejes mecanísticos: el metabolismo de la glutamina y sus implicaciones inmunometabólicas; el metabolismo de la serina-glicina y la biosíntesis de nucleótidos; la señalización del triptófano-receptor de hidrocarburos aromáticos (AHR) y la evasión inmune; la vía del arginina-óxido nítrico y la reprogramación epigenética; la reprogramación del metabolismo de la asparagina y la modulación inmune; y la interacción aminoácido tumor-microbiota. Estos grupos temáticos resaltan los roles multifacéticos del metabolismo de los aminoácidos junto con las vulnerabilidades susceptibles a fármacos en el CCRC.

Metabolismo de la glutamina y sus implicaciones inmunometabólicas en el CCRC

El aumento del metabolismo de la glutamina es una adaptación metabólica bien reconocida en el cáncer, donde la glutamina actúa como un sustrato metabólico fundamental, superado solo por la glucosa en importancia. Los estudios científicos han demostrado que el metabolismo de la glutamina es esencial para el crecimiento tumoral, la invasión, la autofagia y la evasión inmune.^[76] La glutamina ingresa a las células a través de transportadores como SLC1A5 y se convierte en glutamato mediante la glutaminasa (GLS).^[139] En el cáncer, p53 induce la expresión de GLS2,^[140] mientras que c-Myc aumenta la expresión de GLS,^[141], ambos promoviendo el metabolismo de la glutamina y aumentando la capacidad antioxidante a través de GSH^[76] (Fig. 4). En el CCRC, la regulación al alza de GLS desempeña un papel fundamental en el crecimiento y la supervivencia del tumor. En consecuencia, se ha propuesto que GLS es un biomarcador metabólico prometedor, y su inhibición puede representar una estrategia terapéutica potencial al dirigirse a las vulnerabilidades metabólicas. La investigación preclínica reciente ha demostrado el potencial de los inhibidores de GLS. La combinación de inhibidores de GLS (como BPTES) con inhibidores del metabolismo de la glucosa dentro de un sistema de nanopartículas, así como los inhibidores de GLS1 como CB-839, ha demostrado ser prometedora para revertir la resistencia a la quimioterapia, reprogramar las redes estromales inmunosupresoras y sinergizar con la terapia anti-PD1 en modelos animales de CCRC.^[142],^[143] Aunque estos resultados son alentadores, la aplicación clínica de los inhibidores de GLS en el CCRC se encuentra todavía en una etapa temprana de desarrollo. Se necesitan estudios adicionales en humanos para evaluar su perfil de eficacia y toxicidad. En paralelo, el glutamato derivado, el ácido γ-aminobutírico (GABA), ha surgido como otro mediador inmunometabólico que vincula el metabolismo de la glutamina con la señalización oncogénica en el CCRC. La glutamato descarboxilasa 1 (GAD1), que cataliza la conversión de glutamato en GABA, se sobreexpresa de forma aberrante en las células del CCRC. Se ha demostrado que este eje GAD1-GABA activa la señalización de β-catenina a través del receptor de GABA (Fig. 4), promoviendo la proliferación tumoral y facilitando la evasión inmune al alterar la infiltración de células T CD8+. Los estudios in vivo han demostrado que la focalización de GAD1 o la señalización del receptor de GABA puede mejorar significativamente la eficacia antitumoral de las inmunoterapias, como los anticuerpos anti-PD-1, lo que indica una estrategia potencial para superar la resistencia inmune en el CCRC.^[144] En conjunto, estos hallazgos resaltan el papel dual del metabolismo de la glutamina en el mantenimiento de la bioenergética tumoral y en la configuración del microambiente tumoral inmunosupresor. La focalización de enzimas metabólicas clave, como GLS y GAD1, presenta una vía interesante para futuras intervenciones terapéuticas.

Metabolismo de la serina-glicina y biosíntesis de nucleótidos en el CCRC

Los estudios indican que la serina es un componente crucial para la producción de proteínas y nucleótidos y participa activamente en la regulación de la glucólisis. La unión de la serina a PKM2 mejora su actividad, acelerando así el proceso glucolítico. En condiciones de deficiencia de serina, la actividad de PKM2 disminuye, lo que induce a las células a cambiar su modo metabólico reduciendo la glucólisis y aumentando la OXPHOS para mantener el equilibrio energético y apoyar el crecimiento continuo.^[26] La glicina, la serina y otros donantes de carbono único derivados de la vía del folato están fuertemente relacionados con la metástasis y los resultados desfavorables en neoplasias como el CCRC.^[145], ^[146], ^[147] Además, la producción de novo de serina y el metabolismo de carbono único posterior son fundamentales para la migración celular inducida por el agotamiento de la purina.^[148] Las células tumorales aumentan con frecuencia el metabolismo de la serina y la glicina para la producción de nucleótidos y el equilibrio redox.^[149] Este estrecho acoplamiento entre el metabolismo de la serina-glicina y el equilibrio redox celular destaca un papel para los supresores tumorales, como p53 y p73, en la orquestación de la adaptación metabólica bajo estrés nutricional. Bajo estrés por falta de serina, p53 activa el eje p53-p21 para inducir la detención del ciclo celular, desviando así las reservas limitadas de serina hacia la síntesis de glutatión y manteniendo el equilibrio redox. En paralelo, su miembro de la familia, p73, mejora la biosíntesis de novo de serina, apoyando la producción de nucleótidos y la proliferación celular bajo estrés metabólico. Estos hallazgos enfatizan que el metabolismo de la serina-glicina no solo es un centro biosintético, sino también un nodo crítico de adaptación al estrés, estrechamente integrado con la señalización del supresor tumoral. En consecuencia, los tumores que albergan defectos en p53 o p73 pueden exhibir vulnerabilidades selectivas a las estrategias de agotamiento de la serina, lo que proporciona una base para explorar intervenciones dietéticas o farmacológicas en el CCRC.^[150] En el CCRC, las enzimas clave en la vía de la serina-glicina, como PHGDH y la fosfoserina aminotransferasa 1 (PSAT1), se sobreexpresan con frecuencia y se correlacionan con la progresión tumoral. Se ha demostrado que la inhibición de PHGDH mejora la sensibilidad de las células del CCRC a la radioterapia.^[151] Se ha identificado la alcohol deshidrogenasa 1C (ADH1C) como un posible supresor tumoral en el CCRC, ejerciendo sus efectos anticancerígenos al inhibir PHGDH y PSAT1. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la sobreexpresión de ADH1C es prometedora como estrategia terapéutica para el CCRC.^[152] Sin embargo, a pesar del prometedor potencial de estos biomarcadores, los ensayos clínicos para evaluar sus implicaciones terapéuticas en el CCRC aún son limitados.

Señalización del triptófano-AHR y evasión inmune en el CCRC

Numerosos hallazgos de investigación han demostrado que las alteraciones en la vía de los aminoácidos impactan en las células cancerosas e inmunes dentro del nicho tumoral, contribuyendo a la evasión inmune.^[153] Por ejemplo, la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) catalizan la conversión del triptófano en quinurenina, con AHR expresado en el CCRC (Fig. 5). Niranjan Venkateswaran y sus colegas descubrieron que MYC eleva las concentraciones intracelulares de triptófano y sus derivados de la vía de la quinurenina al aumentar la expresión de los transportadores de triptófano SLC7A5, SLC1A5 y la arilformamidasa (AFMID). Estas proteínas, junto con la quinurenina, están significativamente elevadas en las células malignas del CCRC en comparación con los tejidos normales adyacentes en los pacientes. Los estudios han demostrado que la quinurenina facilita la translocación nuclear de AHR en el CCRC, y la inhibición de la interacción AHR-quinurenina utilizando CH223191 disminuye la expansión de las células de cáncer de colon. Además, los efectos inmunosupresores de la quinurenina en el microambiente tumoral están en gran medida mediados por AHR. BAY 2416964 inhibe la activación de AHR, restaurando la función de las células inmunes y mostrando efectos antitumorales en modelos preclínicos^[153], ^[154], ^[155], ^[156] (Fig. 5). Actualmente, BAY 2416964 se está evaluando en un ensayo clínico de fase I (NCT04999202) en combinación con el inhibidor del punto de control inmunitario pembrolizumab para el tratamiento de tumores sólidos avanzados. Sin embargo, ningún inhibidor de AHR ha progresado hasta ensayos de fase II dirigidos específicamente al CCRC, y su utilidad clínica en el CCRC aún está por establecerse. Además, la sobreexpresión de la enzima desubiquitinasa asociada al proteasoma USP14 estabiliza la proteína IDO1, lo que no solo promueve el metabolismo del triptófano en el CCRC, sino que también dificulta la actividad de las células T citotóxicas, facilitando así la evasión inmune.^[157] Los estudios preclínicos actuales, tanto in vitro como in vivo, han demostrado que el inhibidor de USP14 b-AP15 puede reducir la malignidad del CCRC.^[158] Sin embargo, las investigaciones futuras deberían centrarse en el desarrollo de inhibidores de USP14 más seguros y selectivos, junto con una evaluación exhaustiva de su eficacia y seguridad clínicas.

Vía del arginina-óxido nítrico y reprogramación epigenética en el CCRC

Muchos estudios han indicado que la vía del l-arginina puede ayudar en la iniciación y la progresión del CCRC.^[159], ^[160], ^[161], ^[162] Małgorzata Krzystek-Korpacka y sus colegas descubrieron además la reprogramación metabólica en la vía del l-arginina/óxido nítrico (NO) tanto en el CCRC como en los tejidos tumorales adyacentes, marcada por la sobreexpresión de ARG1, NOS2, hidrolasas de dimetilarginina (DDAH1 y DDAH2), y destacaron la participación de las proteínas metiltransferasas de arginina, específicamente PRMT1 y PRMT5, en este proceso. Además, demostraron que estas alteraciones podrían estar reguladas por nuevos derivados de fármacos antiinflamatorios no esteroideos basados en oxicamo.^[162] Estos hallazgos no solo resaltan la reprogramación molecular del metabolismo de los aminoácidos en el CCRC, sino que también señalan nuevas estrategias terapéuticas. El uso de derivados de fármacos antiinflamatorios no esteroideos basados en tiazol como enfoque terapéutico para regular la vía del l-arginina/NO ofrece una vía prometedora para el tratamiento del CCRC, lo que podría conducir a terapias más dirigidas que aborden los cambios metabólicos específicos en las células del CCRC.

Reprogramación del metabolismo de la asparagina y modulación inmune en el CCRC

En los últimos años, la reprogramación del metabolismo de la asparagina ha surgido como un mecanismo fundamental que influye en la regulación inmunitaria en el CCRC. Zhou y colaboradores demostraron que la asparagina promueve la evasión inmunitaria en el CCRC al activar la tirosina quinasa no receptora SRC, lo que a su vez desencadena la cascada de señalización ERK/ETS2. Esta vía de señalización facilita la expansión de las células supresoras derivadas de la médula ósea, suprimiendo así la función de las células T CD8+ y fomentando un microambiente tumoral inmunosupresor.^[163] Por el contrario, se ha demostrado que la privación de asparagina mejora la adaptabilidad metabólica y la eficacia antitumoral de las células T CD8+. Mecanísticamente, este efecto implica la activación de la vía de señalización NRF2, la reprogramación del metabolismo de la glucosa y la glutamina, y la regulación al alza de la biosíntesis de nucleótidos, lo que en conjunto apoya la proliferación y la función efectora de las células T.^[164] Los datos obtenidos de análisis transcriptómicos de células individuales han revelado además que la expresión de la asparaginasa (ASNS) se regula dinámicamente durante la diferenciación de las células T CD8+. Una mayor expresión de ASNS se correlaciona con la adquisición de fenotipos efectores, lo que sugiere que podría ser un biomarcador metabólico potencial que prediga la respuesta inmunitaria.^[165] Además, un estudio preclínico que empleó modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con CCRC con mutaciones en el gen APC informó que la administración combinada de L-asparaginasa y el inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3α (GSK3α) BRD0705 condujo a una inhibición sustancial del crecimiento tumoral y a una prolongación de la supervivencia libre de progresión, lo que subraya la prometedora utilidad terapéutica de dirigir el metabolismo de la asparagina en el CCRC.^[166] Aunque la evaluación sistemática de la L-asparaginasa en combinación con los inhibidores de los puntos de control inmunitario aún no se ha realizado en modelos específicos del CCRC, los resultados alentadores obtenidos en otros tumores sólidos, como el carcinoma nasofaríngeo, proporcionan una base sólida para la exploración traslacional en el CCRC.^[167] En conjunto, estos hallazgos sitúan el metabolismo de la asparagina no solo como un regulador clave de la evasión inmunitaria tumoral, sino también como un objetivo viable para las estrategias de inmunoterapia combinada. Una mayor investigación sobre la expresión de ASNS y las terapias que agotan la asparagina puede generar biomarcadores valiosos e informar sobre nuevos enfoques metabólicos-inmunoterapéuticos para el CCRC.

Interacción entre el microbioma, los aminoácidos y la regulación epigenética en el CCRC

En la progresión del CCRC, las alteraciones metabólicas no se limitan al metabolismo de los aminoácidos, sino que también están estrechamente asociadas con los cambios en los patrones de metilación del ADN. Estudios previos han informado sobre una hipometilación generalizada del genoma en el CCRC.^[168], ^[169], ^[170] Recientemente, Liu y colaboradores también encontraron que las muestras de CCRC mostraban niveles notablemente reducidos de metilación global en comparación con los tejidos normales adyacentes. Además, observaron un aumento en la vía de biosíntesis de la L-metionina III.^[170] Estos hallazgos destacan cómo los cambios en los patrones de metilación y el metabolismo de los aminoácidos están interconectados en la progresión del CCRC. Además de los hallazgos mencionados, Liu y colaboradores destacaron una fuerte correlación entre el metabolismo de la microbiota fecal y el metabolismo de las células malignas en el CCRC, con un aumento sustancial en la vía de degradación de la L-glutamato VIII en las células cancerosas.^[170] Este hallazgo se alinea con la investigación de Sarah Obuya y colaboradores, que indica que los pacientes con CCRC tienen características metabólicas y de microbioma distintas en comparación con los controles sanos.^[171] En conjunto, estos hallazgos sugieren que la interacción metabólica entre el huésped y el microbioma puede contribuir a la progresión tumoral al modificar la disponibilidad de aminoácidos, el equilibrio redox y la regulación epigenética. Las estrategias terapéuticas dirigidas al metabolismo microbiano o que restauren la homeostasis microbiana podrían representar, por lo tanto, nuevos enfoques para el manejo del CCRC.

Adenosina, m6A y modulación inmunitaria en el CCRC

Además de los metabolitos tradicionales, como la glucosa, los lípidos y los aminoácidos, la adenosina ha surgido como un mediador metabólico fundamental en la reprogramación tumoral. La adenosina extracelular ejerce efectos inmunosupresores a través de sus cuatro receptores (A1R, A2AR, A2BR y A3R), entre los cuales el A2AR desempeña un papel central en la supresión de la actividad de las células T y las células NK, lo que promueve la evasión inmunitaria en el CCRC.^[172],^[173] La investigación ha indicado que el eje adenosina/CD73/CD39/receptor de adenosina (AR) contribuye significativamente a la evasión inmunitaria en el CCRC. En particular, se ha demostrado que el silenciamiento génico o el bloqueo de CD73 o A2AR mejoran la inmunidad antitumoral, inhiben la proliferación de las células tumorales y mejoran las respuestas terapéuticas.^[174] La hipoxia, una característica común en el microambiente tumoral, amplifica aún más la acumulación de adenosina al activar el factor alfa inducible por hipoxia (HIF-α) y la señalización NF-κB, estableciendo un ciclo de retroalimentación positiva que facilita la progresión tumoral y la supresión inmunitaria.^[175] En consecuencia, el metabolismo de la adenosina no solo sirve como un componente crítico de la plasticidad metabólica neoplásica, sino que también representa un mecanismo fundamental de evasión inmunitaria.

Más allá de la regulación directa por el metabolismo de la adenosina, la N6-metiladenosina (m6A), una modificación en el sexto nitrógeno de la adenosina en el ARN, actúa como un orquestador fundamental del metabolismo de las células tumorales y la evasión inmunitaria. La modificación de m6A influye en la estabilidad, el empalme y la traducción del ARN, lo que a su vez regula la adaptación metabólica neoplásica y la evasión inmunitaria.^[176] Los hallazgos de vanguardia establecen la profunda asociación de m6A con la muerte celular programada y modulan las respuestas de las células tumorales a la inmunoterapia.^[177],^[178] Además, se ha implicado a los reguladores de m6A, como la metiltransferasa 16 (METTL16), en la progresión del CCRC.^[179] Específicamente, el lector de m6A, la proteína de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina-II (IMP2), estabiliza el eje zinc finger antisense 1 (ZFAS1)/Obg-like ATPase-1 (OLA1), que es fundamental para activar el efecto Warburg en el CCRC, lo que contribuye a su reprogramación metabólica y a la progresión tumoral.^[180] En algunos casos, se han identificado biomarcadores de m6A como posibles biomarcadores no invasivos en los cánceres, incluido el CCRC.^[181],^[182] En conclusión, tanto el metabolismo de la adenosina como la modificación de m6A desempeñan un papel fundamental en la reprogramación metabólica tumoral. Estos procesos no solo influyen en el metabolismo energético, como la glucólisis y la hidrólisis del ATP, sino que también contribuyen a la evasión inmunitaria, lo que aumenta el crecimiento tumoral y la resistencia terapéutica. En consecuencia, la detección combinada de m6A y los reguladores del eje CD73/CD39/AR tiene una gran promesa para el diagnóstico y el control terapéutico del CCRC.

Interacción entre las vías de señalización y el metabolismo

La importancia de la vía de señalización Wnt en la reprogramación metabólica del CCRC

La vía Wnt es una cascada de señalización celular desencadenada por proteínas con modificaciones lipídicas que son secretadas por los miembros de la familia Wnt. En su núcleo, esta vía comprende una proteína Wnt secretada por la célula señalizadora, receptores específicos presentes en la membrana de la célula diana y transductores de señal intracelulares. Una vez que se reconoce el ligando, la señal se transmite dentro de la célula, lo que da como resultado la activación de la vía y la elicitación de respuestas celulares, incluido el aumento de la actividad mitótica, la diferenciación de los tipos de células y la regulación de la polaridad celular.^[183] La señalización mediada por Wnt tiene una historia de más de 40 años desde su descubrimiento, y nuestra comprensión de sus mecanismos se ha profundizado significativamente.^[184] Se considera un regulador crucial del crecimiento, esencial para el desarrollo de los tejidos en los animales y un impulsor clave de la mayoría de las células madre de los tejidos en los mamíferos. Sin embargo, las alteraciones en la cascada de señalización Wnt están relacionadas con el desarrollo de diversos cánceres, en particular los tumores colorrectales.^[185] En particular, el gen APC, un gen supresor tumoral crucial que a menudo está mutado en el CCRC, regula la vía Wnt aguas abajo^[186] (Fig. 6). Además, un estudio realizado en 2012 encontró que el 93% de los pacientes con CCRC presentaban alteraciones en la vía Wnt.^[187]

En el microambiente tumoral, la señalización Wnt no solo impulsa el crecimiento de las células de CCRC, sino que también facilita la plasticidad metabólica, lo que potencia la progresión maligna en los nichos hipóxicos y con pocos nutrientes. Los estudios han demostrado que la señalización Wnt regula directamente la glucólisis al activar la quinasa dependiente de 3-fosfoinosítido-1 (PDK1), lo que contribuye a la reprogramación metabólica. Específicamente, la señalización Wnt aumenta la expresión de PDK1, lo que inhibe la actividad de la PDH, lo que limita la conversión de piruvato en acetil-CoA. Esta interrupción del proceso de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) obliga a las células tumorales a recurrir a la vía de Warburg para satisfacer las demandas bioenergéticas. Como un gen diana importante de la señalización Wnt, PDK1 desempeña un papel clave no solo en la reprogramación metabólica, sino también en la modulación del microambiente tumoral, como la promoción de la angiogénesis tumoral. Los estudios han encontrado que la inhibición de la señalización Wnt reduce los niveles de PDK1, lo que a su vez suprime el fenotipo glucolítico y disminuye significativamente la densidad de los vasos tumorales. Además, aunque la investigación previa sugiere una correlación entre la regulación al alza de c-Myc y la expresión de PDK1, los datos experimentales indican que la señalización Wnt regula PDK1 independientemente de c-Myc, lo que indica que la regulación al alza de PDK1 está impulsada principalmente por la señalización Wnt directa. Para sustentar mecánicamente el papel metabólico de PDK1 bajo la regulación de la señalización Wnt, se utilizó el inhibidor de PDK, el dicloroacetato. Los resultados mostraron que el tratamiento con dicloroacetato indujo cambios metabólicos similares a los observados con la expresión de dnLEF/TCF, incluido una marcada reducción de la actividad glucolítica y un aumento de la OXPHOS, lo que restauró el equilibrio energético celular. Además, la combinación de la inhibición de Wnt y el tratamiento con dicloroacetato sensibilizó a las células de CCRC al desafío quimioterapéutico, lo que apoya aún más el estrecho vínculo entre la señalización Wnt y la plasticidad metabólica.^[188],^[189]

La vía de señalización HIF-1α es una respuesta clásica a las condiciones hipóxicas. HIF-1α está regulado por la β-catenina, y la colaboración de la β-catenina nuclear y HIF-1α mejora la actividad transcripcional de este último (Fig. 6). La investigación de Dong y colaboradores sugiere que la alteración del metabolismo celular que promueve la resistencia al fluorouracilo en el CCRC se produce a través de una regulación no clásica de HIF-1α, que implica especies reactivas de oxígeno (ROS) y la red reguladora Wnt/β-catenina, independientemente de la disponibilidad de oxígeno extracelular.^[36] De manera similar, Li y colaboradores encontraron que la regulación a la baja de CPT2 promovió la resistencia del CCRC al oxaliplatino al promover la glucólisis a través de un cambio metabólico impulsado por ROS/Wnt/β-catenina.^[60]

En la patogenia y progresión del CRC, la vía de señalización de Wnt no solo está modulada por factores celulares intrínsecos, sino que también se ve influenciada por metabolitos derivados de la microbiota. La evidencia acumulada indica que los metabolitos microbianos, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los ácidos biliares secundarios y los derivados del triptófano, pueden regular la vía Wnt/β-catenina a través de mecanismos distintos, afectando así la proliferación de las células tumorales y la integridad de la barrera intestinal. Por ejemplo, Clostridium butyricum, un probiótico productor de butirato, genera butirato que facilita la degradación mediada por autofagia de la β-catenina, lo que resulta en la inhibición de la activación de la señalización de Wnt y la supresión de la proliferación de las células tumorales. Esto destaca el potencial de los metabolitos derivados de probióticos para mantener la homeostasis intestinal y ejercer efectos antitumorales.^[190] En contraste, el ácido desoxicólico, un ácido biliar secundario producido por la transformación bacteriana de los ácidos biliares primarios, ha demostrado que mejora la señalización de Wnt/β-catenina, promoviendo así el desarrollo y la progresión del CRC.^[191] Estos hallazgos sugieren que ciertos metabolitos microbianos pueden desempeñar un papel pro-oncogénico. Los metabolitos del triptófano también ejercen efectos multifacéticos sobre la regulación de la vía de Wnt. El indol-3-aldehído (I3A), derivado del metabolismo microbiano, puede activar el eje AhR/Wnt para promover la proliferación del epitelio intestinal. Este efecto parece ser beneficioso para mitigar el daño epitelial inducido por la radiación, pero puede aumentar simultáneamente el riesgo de transformación neoplásica bajo una exposición crónica.^[192] En conjunto, estos estudios subrayan el papel significativo de los metabolitos microbianos en la modulación de la vía de señalización de Wnt. Estos hallazgos ofrecen nuevas perspectivas sobre la fisiopatología del CRC y respaldan el desarrollo de estrategias dirigidas a la microbiota que modulen la señalización de Wnt.

La importancia de la cascada de señalización PI3K/Akt en la reprogramación metabólica del CRC

La cascada PI3K/Akt representa la red de señalización hiperactivada predominante en los cánceres humanos. En contextos fisiológicos normales, responde a señales biológicas como la insulina, orquestando procesos bioquímicos clave como el procesamiento de la glucosa, la síntesis de macromoléculas y la homeostasis oxidativa. En las células neoplásicas, la activación oncogénica de esta vía altera el panorama metabólico al aumentar la actividad de los transportadores y las enzimas, lo que satisface los requisitos biosintéticos y energéticos de las células proliferantes. Esta red de señalización, iniciada a través de las quinasas receptoras de tirosina (QRT), los receptores de citocinas, las integrinas y los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), es crucial para la supervivencia y el crecimiento celular.^[193], ^[194], ^[195] La activación de PI3K en la membrana plasmática fosforila PIP2 para generar PIP3, mientras que PTEN contrarresta esta señalización desfosforilando PIP3 de nuevo a PIP2. Akt, un efector central en esta cascada, se une a PIP3 y es fosforilado en T308 por PDK1 y en S473 por mTORC2^[194],^[196], ^[197], ^[198] (Fig. 7).

Una vez activada, Akt regula el metabolismo tanto fosforilando directamente las enzimas metabólicas como modulando indirectamente los factores de transcripción como mTORC1, GSK3 y Forkhead box O (FOXO).^[199] Específicamente, Akt fosforila la subunidad 2 del complejo TSC (TSC2), interrumpiendo su interacción con Ras homolog enriched in brain (RHEB), lo que resulta en un aumento de los niveles de RHEB-GTP que activan mTORC1, un modulador crítico del metabolismo anabólico y la expansión celular.^[200],^[201] Además, GSK3, el primer sustrato de Akt identificado, es inhibido por la fosforilación de Akt, lo que impide que degrade los objetivos posteriores.^[202], ^[203], ^[204] Akt también fosforila FOXO1, FOXO3A y FOXO4, secuestrándolos del núcleo e inhibiendo su expresión génica^[205],^[206] (Fig. 7).

Akt facilita la captación de glucosa a través del transportador de glucosa tipo 1 (GLUT1) y GLUT4. GLUT1 está ampliamente expresado y a menudo sobreexpresado en el cáncer,^[207], mientras que GLUT4 ayuda principalmente en la eliminación de glucosa mediada por la insulina en los músculos y los tejidos adiposos.^[194],^[208] Estudios recientes identifican la proteína de interacción con la tioredoxina (TXNIP) como un objetivo directo de Akt que regula el tráfico de GLUT1 y GLUT4. Al promover la internalización de GLUT1, TXNIP inhibe la captación de glucosa. La fosforilación de TXNIP mediada por Akt da como resultado una disminución de la actividad de TXNIP, lo que aumenta la expresión superficial de GLUT1 y GLUT4, lo que mejora la captación de glucosa en varios tipos de células.^[209], ^[210], ^[211] Además de facilitar la importación de glucosa, Akt orquesta procesos glicolíticos vitales a través de la fosforilación de catalizadores específicos. La hexoquinasa 2 (HK2) está sobreexpresada en varios cánceres humanos, incluido el CRC, donde es esencial para el crecimiento y la metástasis del tumor. Akt promueve la asociación de HK2 con los canales de aniones dependientes del voltaje mitocondrial, asegurando la disponibilidad local de ATP para la fosforilación de la glucosa y manteniendo la integridad mitocondrial.^[212],^[213] Además, la fosfofructoquinasa-1 (PFK1) es el primer paso clave en la glucólisis, y Akt mejora indirectamente su actividad fosforilando PFKFB2 o PFKFB3, promoviendo así un alto flujo glicolítico.^[214], ^[215], ^[216] En conjunto, estos nodos posicionan a PI3K/Akt como un controlador proximal del flujo glicolítico y el acoplamiento mitocondrial-glicolítico en el CRC.

A través de su amplia regulación del metabolismo celular, la cascada de señalización PI3K/Akt no solo impulsa la reprogramación metabólica, sino que también da forma a la homeostasis redox y la sensibilidad a la ferroptosis. Las especies reactivas del oxígeno (ERO) sirven como controladores clave de varios mecanismos celulares, y su aumento de la producción es una característica de muchos procesos patológicos. Las ERO son integrales para la oncogénesis y el avance de la malignidad, y su aumento de la producción puede provocar daños y disfunción mitocondrial.^[36],^[217],^[218] Para contrarrestar el exceso de ERO, el NADPH sintetizado a través de la vía del pentófosfato oxidativo (PPP) ayuda a mantener el equilibrio de ERO intracelular y proteger la función mitocondrial.^[36],^[219],^[220] Además, la cascada PI3K/Akt es central para regular el metabolismo de sustancias y energía,^[194], y la sobreexpresión de HIF-1α y el aumento del flujo glicolítico dependen de su activación. En la investigación de Dong et al., se sugirió que las células resistentes a 5-FU existen en un estado de estrés oxidativo elevado, evidenciado por una notable disfunción mitocondrial y una sobreexpresión de PPP. Investigaciones adicionales revelaron que la acumulación de ERO en las células resistentes a 5-FU se debe en parte a reducciones significativas en la expresión y la actividad de las enzimas de eliminación de ERO mitocondriales. Es importante destacar que sus hallazgos indican una estrecha relación entre las ERO y la desregulación de la cascada PI3K/Akt en las líneas de adenocarcinoma colorrectal resistentes a 5-FU^[36],^[221] (Fig. 7). Se ha validado la inducción de la ferroptosis como un paradigma terapéutico para el CRC. La inhibición de PI3K, AKT o mTOR mejora la sensibilidad a la ferroptosis al reducir la síntesis de MUFA que normalmente inhiben este proceso. Además, varias moléculas pequeñas han demostrado ser eficaces para atacar el CRC al reducir la vía PI3K-AKT-mTOR^[186],^[222] (Fig. 7). Estos hallazgos sugieren que la cascada PI3K/Akt actúa como un centro central que vincula la homeostasis redox con las redes de señalización metabólica. La siguiente sección analizará cómo PI3K/Akt interactúa con los reguladores clave, como AMPK y la vía Wnt/β-catenina, para coordinar el metabolismo energético, la proliferación celular y la progresión tumoral en el CRC.

El eje PI3K/Akt funciona como un nexo crítico para integrar las señales mitogénicas microambientales en la reprogramación metabólica de las células tumorales en el CRC. Los datos experimentales acumulados sugieren que la señalización PI3K/Akt no solo impulsa los procesos anabólicos, como la síntesis de proteínas y lípidos, sino que también interactúa activamente con otros reguladores metabólicos para promover la progresión tumoral. Una de las interacciones regulatorias clave se produce entre PI3K/Akt y AMPK, un sensor de energía central que se activa bajo estrés metabólico. AMPK ejerce funciones supresoras de tumores al promover el metabolismo catabólico e inhibir la glucólisis y la biosíntesis. Tras la activación, AMPK suprime el eje PI3K/Akt/mTOR, antagonizando así la señalización anabólica y restringiendo la proliferación de las células de CRC.^[223] Los agentes farmacológicos como la metformina y DT-13 ejercen efectos anti-CRC en parte al activar AMPK y atenuar la señalización PI3K/Akt/mTOR.^[224],^[225] Por el contrario, la pérdida de los reguladores ascendentes, como Abhd5, conduce a la inactivación de AMPK y al aumento del flujo glicolítico, lo que refuerza la regulación recíproca entre estas dos vías. Hallazgos recientes amplían aún más esta red regulatoria al demostrar que la señalización PI3K/Akt también modula la vía Wnt/β-catenina. Se ha demostrado que la exposición al carcinógeno ambiental MC-LR activa PI3K/Akt, lo que conduce a la inhibición mediada por fosforilación de GSK3β, la estabilización de β-catenina y la posterior sobreexpresión de los efectores posteriores c-Myc y ciclina D1. En particular, la inhibición farmacológica de PI3K suprimió tanto la señalización de Akt como la de β-catenina, lo que sugiere que PI3K/Akt actúa aguas arriba de Wnt/β-catenina en las células de CRC.^[226] Estos hallazgos destacan la señalización PI3K/Akt como un nodo central que se coordina con las vías AMPK y Wnt/β-catenina para regular el metabolismo energético, la proliferación celular y la progresión tumoral. Comprender esta red de señalización integrada establece la base para diseñar terapias combinadas dirigidas a las vulnerabilidades metabólicas en el CRC.

Dada su participación fundamental en la remodelación bioenergética y el avance maligno, la vía PI3K/Akt se ha convertido en un objetivo terapéutico prometedor en el CRC. Actualmente, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para evaluar los inhibidores de PI3K como posibles tratamientos para el CRC. Por ejemplo, el inhibidor de PI3K, alpelisib, ha provocado respuestas tumorales duraderas en un ensayo clínico de fase I que involucró a pacientes con CRC avanzado que presentaban mutaciones en PIK3CA.^[227] Este ensayo destaca el potencial terapéutico de atacar la vía PI3K en el CRC, particularmente para los pacientes con alteraciones genéticas específicas. Sin embargo, dada la complejidad de la red de señalización PI3K/Akt, atacar sus reguladores ascendentes o descendentes, como los activadores de AMPK, también puede ofrecer estrategias terapéuticas prometedoras. La participación de la señalización PI3K en la regulación de la reprogramación metabólica proporciona una sólida base teórica para la traslación clínica de los inhibidores de PI3K, así como de los agentes dirigidos a vías relacionadas como AMPK, en el tratamiento del CRC.

La vía NF-κB como impulsor de las alteraciones metabólicas en el CRC

El sistema de señalización NF-κB se compone de dos vías principales: la clásica y la no clásica. En la cascada de señalización clásica, la fosforilación de IκBα desencadena su degradación, lo que permite que el heterodímero NF-κB (compuesto típicamente por RelA (p65) y p50) se traslade al núcleo y regule la transcripción génica. En la vía no clásica, la fosforilación de IKKα conduce a la conversión de p100 a p52, que luego activa el complejo p52-RelB para que se traslade al núcleo.^[228],^[229] Además de regular las respuestas inmunitarias y la inflamación, se ha descubierto que la activación de NF-κB se desencadena de forma aberrante en varios tipos de neoplasias humanas recientemente.^[230] La evidencia sugiere que la activación de esta vía promueve la aparición de CCRC.^[231],^[232] La evidencia acumulada revela que el acoplamiento de la vía NF-κB en el CCRC impulsa simultáneamente profundas alteraciones metabólicas. Un ejemplo representativo es el gen I inducible por ácido retinoico (RIG-I), que se sobreexpresa de forma aberrante en el CCRC. Los estudios de pérdida de función demostraron que la depleción de RIG-I suprime significativamente la actividad glucolítica, como lo indican la reducción de la tasa de acidificación extracelular, la producción de lactato y los niveles de ATP en las líneas celulares de CCRC (CACO2 y SW1116). Mecánicamente, el silenciamiento de RIG-I redujo la expresión de proteínas asociadas a la glucólisis, incluyendo HIF-1α, PKM2, GLUT1 y LDHA, al tiempo que bloqueaba simultáneamente la translocación nuclear de NF-κB p65. Por el contrario, la sobreexpresión forzada de RIG-I en las células SW480 mejoró notablemente el flujo glucolítico, aumentó la producción de lactato y ATP, y aumentó la expresión de los mismos reguladores glucolíticos. Es importante destacar que la inhibición farmacológica de NF-κB con PDTC abolió estos efectos, lo que confirma que RIG-I ejerce sus funciones metabólicas y pro-proliferativas en el CCRC, al menos en parte, a través de la señalización NF-κB. En conjunto, estos hallazgos destacan un vínculo mecanicista directo entre la activación de NF-κB mediada por RIG-I y la mejora de la reprogramación glucolítica en el CCRC, lo que proporciona una base para dirigir este eje con el fin de alterar la aptitud metabólica y la progresión tumoral.^[233] Los trabajos recientes han aclarado aún más el papel metabólico de la metaderina (MTDH) en el CCRC. En lugar de funcionar únicamente como un impulsor oncogénico, MTDH también mejora la capacidad glucolítica, como lo refleja el aumento de la utilización de glucosa y la producción de lactato en las células de CCRC. Es importante destacar que este efecto depende en gran medida de NF-κB p65: una vez que p65 se silenció, la activación glucolítica mediada por MTDH se abolió en gran medida. Estos hallazgos sugieren que MTDH no actúa de forma aislada, sino que reconfigura el metabolismo celular a través de un eje MTDH-NF-κB. Al reforzar el flujo glucolítico, esta vía proporciona a las células tumorales adaptabilidad metabólica, lo que respalda tanto su crecimiento como sus propiedades de célula madre. Desde una perspectiva traslacional, interrumpir este eje puede representar una estrategia atractiva para suprimir la reprogramación metabólica impulsada por NF-κB en el CCRC.^[234] El α-hidroxibutirato (α-HB), un subproducto metabólico elevado en los pacientes con CCRC, induce la translocación nuclear de LDHA. Tras la translocación nuclear, LDHA interactúa con p65 fosforilado, prolongando así la retención de NF-κB y amplificando la señalización inflamatoria. Este proceso puede reforzarse aún más por el estrés oxidativo (ROS), que también promueve la localización nuclear de LDHA, lo que sugiere un bucle de retroalimentación positiva que estabiliza la actividad de NF-κB. Aunque el estudio no cuantificó directamente los flujos metabólicos, como la tasa glucolítica o la producción de ATP, estos hallazgos revelan un nuevo mecanismo por el cual el α-HB vincula el metabolismo alterado con la dinámica nuclear de NF-κB y la progresión del CCRC.^[235] Los conocimientos mecanicistas también provienen de modelos experimentales: un estudio reciente que utilizó células de cáncer de colon CT26 demostró que RelA mantiene directamente la función mitocondrial en condiciones de estrés metabólico al regular el eje p53-síntesis de la citocromo c oxidasa 2 (SCO2). La pérdida de RelA interrumpió la OXPHOS y aumentó la necrosis, lo que subraya su papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis metabólica en condiciones de estrés.^[236] Estos hallazgos destacan el papel dual y dependiente del contexto de NF-κB: actúa como un "guardián" metabólico en condiciones de estrés y, al mismo tiempo, promueve la progresión tumoral. Aunque estas observaciones se derivaron principalmente de modelos CT26, proporcionan importantes pistas mecanicistas para comprender la adaptación metabólica impulsada por NF-κB en el CCRC y justifican una mayor validación en estudios humanos. Más recientemente, otro informe reveló que la emodina, un derivado de la antraquinona natural, induce la ferroptosis en las células de CCRC (HCT-15, SW620, HT-29 y RKO) al promover la ferritinafagia mediada por el coactivador nuclear receptor 4 (NCOA4) y suprimir la señalización de NF-κB. La inducción química de NF-κB mediante PMA rescató parcialmente la ferroptosis, lo que confirma que la inactivación de NF-κB contribuye a la vulnerabilidad metabólica inducida por la emodina.^[237] No obstante, las consecuencias metabólicas de la señalización NF-κB no clásica siguen siendo poco conocidas.

Reprogramación metabólica en el CCRC con mutaciones de Ras

El miembro de la familia de oncogenes RAS, descubierto hace más de 40 años, es uno de los primeros genes de iniciación del cáncer identificados.^[238] Los humanos tienen tres genes RAS: KRAS, NRAS y HRAS, que dan lugar a cuatro proteínas RAS distintas que pertenecen a la familia de las pequeñas GTPasas. Como interruptores binarios, estas proteínas desempeñan un papel fundamental en la señalización celular. Las mutaciones que activan RAS son uno de los impulsores más frecuentes de la oncogénesis en los cánceres humanos, siendo KRAS el oncogén que se muta con mayor frecuencia.^[239]

KRAS y la dependencia de la glutamina

El CCRC a menudo está impulsado por mutaciones secuenciales en APC y KRAS, que estimulan el crecimiento celular y mejoran la invasión y la propagación. Wong et al. observaron que las mutaciones de KRAS crearon una dependencia de la glutamina, y su deficiencia indujo apoptosis en las células 1CT-AK. En comparación con las células normales genéticamente idénticas, las células de CCRC con mutaciones de KRAS demostraron un aumento significativo en la captación de glutamina. Además, la presencia de succinato puede restaurar el crecimiento en ausencia de glutamina, ya que KRAS facilitó la conversión de glutamina a α-KG a través de SLC25A22, aumentando así los intermediarios del ciclo de Krebs, en particular el succinato. La acumulación de succinato se relacionó con un aumento de la metilación del ADN, la activación de la vía WNT, la elevación de la expresión de LGR5 y la resistencia al 5-FU.^[240] En línea con estos hallazgos, la evidencia clínica y experimental ha revelado que las mutaciones de KRAS también aumentan la expresión del transportador de glutamina SLC1A5, lo que refuerza aún más la dependencia de la glutamina en el CCRC. La alta expresión de SLC1A5 se correlaciona con un mal pronóstico, y su silenciamiento perjudica notablemente el crecimiento de las células de CCRC con mutaciones de KRAS, lo que subraya su papel como impulsor metabólico y posible objetivo terapéutico.^[101]

Glucólisis frente a OXPHOS en el CCRC con mutaciones de KRAS

Los primeros estudios funcionales y proteómicos demuestran constantemente que KRAS oncogénico reprograma el metabolismo del carbono central en el CCRC, pero el grado y la naturaleza de estas alteraciones dependen en gran medida del alelo y del contexto. Por ejemplo, en condiciones de limitación de glucosa, las mutaciones de KRAS promovieron una regulación ascendente estable de GLUT1 y un fenotipo glucolítico, siendo KRASG12D la mutación más detectada entre los clones supervivientes, mientras que el perfil proteómico de los modelos KRASG13D reveló una regulación ascendente reproducible, pero comparativamente modesta, de las enzimas glucolíticas y anapleróticas.^[241],^[242] De manera similar, las células KRASG12V muestran una mayor glucólisis, una mayor producción de lactato y una marcada sensibilidad a la inhibición glucolítica; el modelado matemático confirmó que esta dependencia se mantiene de forma crítica mediante el transporte de lactato mediado por MCT1.^[243] Por el contrario, la influencia de las mutaciones de KRAS en la OXPHOS parece ser más dinámica en las diferentes etapas de la enfermedad. Rebane-Klemm et al. informaron que los adenomas con mutaciones de KRAS exhibieron una mayor Vmax de la respiración activada por ADP y una mayor permeabilidad de la membrana externa mitocondrial. Sin embargo, en el CCRC avanzado con mutaciones de KRAS, la capacidad de OXPHOS se redujo parcialmente, con valores de Vmax más bajos que en los tumores de tipo salvaje de KRAS, pero aún más altos que en el tejido mucoso normal adyacente.^[244] En conjunto, estos hallazgos subrayan que la reprogramación metabólica impulsada por KRAS no puede generalizarse como un "efecto de Warburg" uniforme. En cambio, la identidad del alelo y la etapa de la lesión dan forma conjuntamente al equilibrio glucolítico-oxidativo, con implicaciones críticas para la sincronización y el contexto de las terapias dirigidas al metabolismo. Una descripción general estructurada de estas características metabólicas específicas del alelo y la etapa se resume en la Tabla 1 para resaltar su diversidad mecanicista y su relevancia terapéutica.

Metabolismo de los aminoácidos y adaptación al estrés

De hecho, hace ocho años, un estudio de Kosuke Toda y sus colegas estableció que las mutaciones de KRAS modificaron el metabolismo de los aminoácidos en el CCRC al aumentar los niveles de asparagina. Descubrieron que estas mutaciones aumentaron la expresión de ASNS a través de la cascada PI3K-AKT-mTOR. Las células de CCRC con mutaciones de KRAS se adaptaron a la falta de glutamina sintetizando asparagina.^[245] En consonancia con estas observaciones, Najumudeen et al. demostraron que las mutaciones concomitantes de APC y KRAS en el epitelio intestinal reconfiguran profundamente el metabolismo, incluido el aumento del consumo de glutamina. En este estrés nutricional y la activación de KRAS, el antiporter de aminoácidos del sistema L, SLC7A5 (LAT1), se induce de forma transcripcional y metabólica para importar aminoácidos esenciales (en particular, leucina), manteniendo así las reservas de aminoácidos intracelulares y sosteniendo la señalización de mTORC1. La supresión genética de Slc7a5 interrumpió la homeostasis de los aminoácidos después de la activación de KRAS y perjudicó tanto la iniciación del tumor como la aptitud metastásica tardía, estableciendo SLC7A5 como un nodo de adaptación al estrés genuino en el CCRC con mutaciones de KRAS.^[246]

Oportunidades terapéuticas: inhibidores de MCT1, SLC1A5, SLC25A22, SLC7A5 y KRASG12C

En el CCRC con mutaciones de KRAS, la dependencia de las células tumorales de las vías metabólicas alteradas ha llevado a la identificación de varios objetivos terapéuticos prometedores. MCT1, un transportador clave de lactato que participa en el mantenimiento de la glucólisis aeróbica, ha surgido como un objetivo viable. AZD3965, un inhibidor de molécula pequeña selectivo de MCT1, ha completado un ensayo clínico de fase I de escalada de dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados, incluido el CCRC. El estudio demostró perfiles de seguridad y compromiso del objetivo favorables.^[247] Las investigaciones futuras deben centrarse en evaluar la eficacia de AZD3965 en tumores con alta expresión de MCT1 pero baja expresión de MCT4, particularmente en subtipos de CCRC impulsados metabólicamente.

SLC1A5 (ASCT2) también ha llamado la atención como un transportador de glutamina crucial en la reprogramación metabólica impulsada por KRAS. Entre los inhibidores desarrollados hasta la fecha, MEDI7247, un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que se dirige a ASCT2, ha avanzado a un ensayo clínico de fase I en pacientes con neoplasias hematológicas recurrentes o refractarias.^[248] Aunque su aplicación en tumores sólidos como el CCRC aún no se ha evaluado, este progreso clínico temprano subraya el creciente interés traslacional en la orientación de las vías de transporte de glutamina en el metabolismo del cáncer.

También se ha implicado a otro transportador de glutamato mitocondrial, SLC25A22, en la reprogramación metabólica en el CCRC con mutaciones de KRAS. Los estudios preclínicos han demostrado que la ablación genética de SLC25A22 reduce notablemente la resistencia al 5-FU, inhibe el crecimiento tumoral y disminuye la proporción de células similares a las células madre.^[240] Aunque los inhibidores de molécula pequeña específicos de SLC25A22 aún no han entrado en ensayos clínicos, los hallazgos recientes destacan su promesa clínica para el CCRC impulsado por KRAS, particularmente a través de sus funciones en la regulación metabólica, la remodelación epigenética y la evasión inmunitaria.

Ampliando el tema de la adaptación al estrés, Najumudeen y colaboradores informaron que la pérdida de Slc7a5 hizo que los modelos intestinales con mutación en KRAS respondieran a los rapalógicos. La rapamicina suprimió la proliferación en organoides deficientes en Slc7a5 y prolongó la supervivencia libre de síntomas en ratones Apcfl/+;KrasG12D/+;Slc7a5fl/fl; el everolimus también redujo el crecimiento tumoral en tumores deficientes en Slc7a5, mientras que los tumores Apcfl/+;KrasG12D/+ siguieron siendo insensibles a la inhibición de mTOR. Estos hallazgos sitúan la pérdida de LAT1 como un contexto que sensibiliza al CRC impulsado por KRAS al bloqueo de mTORC1, lo que proporciona una base para probar la inhibición de LAT1 sola o en combinación con rapalógicos en el CRC con mutación en KRAS.^[246] Desde un punto de vista traslacional, el inhibidor selectivo de LAT1, JPH203, ha sido evaluado en la fase I en el cáncer del tracto biliar, mostrando viabilidad, tolerabilidad y actividad preliminar.^[249] Si bien aún no se han publicado ensayos específicos para el CRC, estos datos humanos establecen la viabilidad clínica de la inhibición de LAT1 y, junto con la sensibilización a los rapalógicos observada en la pérdida de Slc7a5 en estudios preclínicos, respaldan la exploración en la fase I en cohortes de CRC enriquecidas con biomarcadores (p. ej., LAT1 alto, mutación en KRAS), incluyendo combinaciones con inhibidores de mTORC1.

Si bien los esfuerzos para desarrollar inhibidores directos de KRAS han avanzado recientemente, su aplicabilidad sigue estando limitada a subtipos de mutación específicos. Los inhibidores de KRASG12C, como sotorasib y adagrasib, han demostrado beneficio clínico y actualmente se están probando en combinación con agentes dirigidos a EGFR en el CRC. En contraste, KRASG12V, una de las mutaciones más frecuentes, sigue siendo un objetivo terapéutico desafiante. No se han desarrollado inhibidores selectivos que hayan llegado a la práctica clínica, y las estrategias actuales se centran en el direccionamiento indirecto a través de dependencias metabólicas o combinaciones racionales de fármacos.^[250],^[251]### KRAS como un centro metabólico en el CRC: Dirigirse a las vulnerabilidades metabólicas para superar la resistencia a la terapia

Los estudios emergentes destacan que KRAS oncogénico es un impulsor metabólico central en el CRC, que influye en la glucólisis, la función mitocondrial y la detección de energía para facilitar el crecimiento tumoral y la resistencia al tratamiento. La señalización MAPK impulsada por KRAS fosforila la proteína 21 que contiene un motivo tripartito (TRIM21), interrumpiendo su interacción con c-Myc y previniendo su degradación a través de la autofagia. Esta estabilización de c-Myc aumenta la expresión de enolasa 2 (ENO2) y la glucólisis, lo que contribuye a la resistencia al regorafenib. La restauración de la función de TRIM21 con vilazodona invierte este proceso y resensibiliza los tumores a la terapia, lo que subraya el papel de KRAS en la regulación de la proteostasis y la flexibilidad metabólica.^[252] Además, en condiciones hipóxicas, las células de CRC con mutación en KRAS crean un bucle de retroalimentación con HIF-1α, mejorando la glucólisis y perjudicando la función mitocondrial. Esto se debe a la regulación al alza de PDK1 y GLUT1, que inhiben la PDH y alteran el ciclo de Krebs. La vitamina C puede interrumpir este ciclo al promover la prolil hidroxilación de HIF-1α, lo que conduce a la reactivación de la PDH, la disfunción mitocondrial, el agotamiento de ATP y el aumento de la muerte celular, lo que representa un posible enfoque terapéutico.^[253] KRAS también interactúa con las vías de detección de energía, donde el ATP glucolítico alto suprime la actividad de AMPK, reduciendo la apoptosis y confiriendo resistencia a las terapias anti-EGFR como el cetuximab. Sin embargo, la activación de AMPK con metformina puede revertir esta resistencia.^[254],^[255] Estos hallazgos demuestran cómo KRAS gobierna los cambios metabólicos e integra varias señales celulares, creando oportunidades terapéuticas al dirigirse a sus dependencias metabólicas en el CRC.### Reprogramación metabólica en el CRC con mutaciones en BRAFV600E

La cascada RAF-MEK-ERK es una cascada MAPK ampliamente estudiada que participa en la regulación del crecimiento celular. Esta vía incluye tres isoformas de RAF: ARAF, BRAF y CRAF, junto con sus quinasas aguas abajo MEK1/2 y ERK1/2, formando una red que gobierna varios procesos fisiológicos. Los cambios genéticos dentro de esta vía son muy comunes en los cánceres humanos e incluyen varias mutaciones clave, como BRAFV600E.^[256] Además, se descubrió que las mutaciones de BRAF eran más frecuentes en las mujeres y en el colon proximal.^[257] La presencia de estas mutaciones contribuye a una reprogramación metabólica significativa dentro de las células cancerosas. El cambio metabólico impulsado por las mutaciones de KRAS y BRAF da como resultado cambios en las proteínas asociadas con la glucólisis, la síntesis de serina, la vía de las pentosas fosfato no oxidativa y la utilización de glutamina. Se observaron alteraciones comunes en las células con mutaciones de KRAS y BRAF, así como en los cánceres de colon con mutaciones de KRAS. En las células RKO, los niveles de proteína BRAFV600E están asociados con el grado del efecto de Warburg y los cambios en la abundancia de proteínas, mientras que estos atributos no se correlacionan con los niveles de KRASG13D en las células DLD-1.^[242] Coherente con un sesgo glucolítico, Padder y colaboradores informaron que las células de CRC BRAFV600E exhiben fragmentación mitocondrial mediada por la proteína relacionada con la dinamina 1 (DRP1); notablemente, la supresión de PDK1 redujo la activación de DRP1 y la producción glucolítica, y redujo la proliferación, la clonogenicidad, la invasión y los marcadores de transición epitelio-mesenquimal, lo que indica una vulnerabilidad metabólica-mitocondrial explotable terapéuticamente.^[258] Complementando la evidencia basada en células, el análisis ex vivo de CRC y pólipos resecados reveló que las muestras con mutación en BRAF exhibieron una reducción de la respiración mitocondrial en relación con los tumores de tipo salvaje y cambios en la permeabilidad aparente de la membrana externa mitocondrial, lo que se alinea con un cambio hacia la glucólisis.^[244] Además, las mutaciones de BRAF ocurren en las primeras etapas del CRC serrado, y Rzasa y colaboradores informaron que BRAFV600E interrumpe la homeostasis de las células epiteliales intestinales y perjudica la diferenciación de los enterocitos con el tiempo. Esta mutación conduce a cambios transcripcionales persistentes relacionados con la proliferación y la reprogramación metabólica, así como a un aumento de la biosíntesis de colesterol en las lesiones humanas. Se ha demostrado que la atorvastatina previene la hiperplasia de las criptas intestinales en ratones con mutación en BRAFV600E, lo que sugiere su potencial para abordar el CRC asociado con las mutaciones de BRAF.^[259] En general, la evidencia disponible muestra que el CRC BRAFV600E integra un cambio glucolítico impulsado por DRP1-PDK1 con una activación temprana de la vía del mevalonato-colesterol, lo que revela vulnerabilidades metabólicas dirigibles más allá del control de MAPK. Dada la durabilidad limitada con los regímenes actuales de BRAF-EGFR/MEK y la inmunoterapia, el codirigimiento guiado por biomarcadores de PDK1/dinámica mitocondrial o el eje del mevalonato merece una prueba formal.### Características metabólicas de los subtipos moleculares de consenso (CMS) en el CRC

En el CRC, los subtipos moleculares de consenso (CMS1-4) ofrecen un marco sólido para la estratificación de tumores anclados en perfiles biomoleculares y fenotípicos discriminativos. CMS1 se clasifica como un subtipo inmunitario MSI, marcado por una infiltración y activación sustancial de las células inmunitarias. CMS2, por otro lado, se caracteriza por una activación significativa de las vías de señalización WNT y MYC.^[260] En contraste, el subtipo molecular de consenso mesenquimal 4 (CMS4) se define por características mesenquimales, un mal pronóstico y un aumento de la infiltración del estroma. Una característica metabólica clave de los tumores CMS4 es la desregulación del metabolismo de los lípidos, lo que contribuye a su fenotipo agresivo. Estudios recientes han demostrado que los tumores CMS4 exhiben una regulación al alza de las enzimas lipolíticas, como la carboxilesterasa 1 (CES1), regulada por factores de transcripción como el factor nuclear hepático 4 alfa (HNF4A) y NF-κB. CES1 cataliza la hidrólisis de los triacilglicéridos intracelulares, promoviendo la FAO y la fosforilación oxidativa, particularmente en condiciones de limitación de nutrientes. Este cambio metabólico no solo apoya la producción de energía celular, sino que también evita la acumulación de lípidos tóxicos, protegiendo a las células tumorales de la apoptosis y la ferroptosis. Además, CES1 puede facilitar el intercambio metabólico entre las células de CRC y los adipocitos en microambientes ricos en grasas, lo que apoya aún más la progresión tumoral y la metástasis. Estos hallazgos resaltan la dependencia de los tumores CMS4 en el catabolismo de los lípidos y sugieren que dirigirse a CES1 o a las vías de la FAO podría ofrecer un prometedor enfoque terapéutico.^[261] Además, CMS3 se reconoce como el subtipo metabólico del CRC, que exhibe alteraciones tanto en el metabolismo de la glucosa como en el de los lípidos. Las investigaciones emergentes indican que la clasificación CMS se puede extender al CRC metastásico, revelando patrones de metástasis y adaptación metabólica específicos del subtipo. Por ejemplo, los tumores CMS3 se observan con mayor frecuencia en las metástasis cerebrales derivadas de los cánceres rectales, mientras que los tumores CMS1 son más comunes en las metástasis hepáticas que se originan en los tumores del colon derecho. Notablemente, las metástasis cerebrales CMS3 exhiben firmas metabólicas distintas en comparación con sus contrapartes primarias, con activación de las vías de la fosforilación oxidativa, la glucólisis aeróbica y la oxidación de lípidos. Si bien los subtipos CMS son pronósticos en las metástasis hepáticas, no se han observado diferencias significativas en la supervivencia entre los grupos CMS en las metástasis cerebrales. Sin embargo, la estratificación basada en la expresión de los genes metabólicos asociados con CMS3, como PIK3R3, RET, CA8 y UGT8, identificó subgrupos con una supervivencia significativamente peor. Estos hallazgos sugieren que las firmas de genes metabólicos pueden proporcionar un valor pronóstico superior al de la clasificación CMS por sí sola en entornos de metástasis cerebral.^[262] Estos resultados enfatizan la necesidad de una mayor investigación sobre las vulnerabilidades metabólicas de los subtipos de CRC, lo que podría mejorar la precisión terapéutica tanto para el CRC primario como para el metastásico.### Reprogramación metabólica en la metástasis del CRC

En pacientes con CRC, el 90% fallece debido a metástasis.^[263] La metástasis hepática del CRC es un factor importante que contribuye a la mortalidad asociada con el cáncer.^[264] La aldolasa B (ALDOB), que está presente en el intestino y se asocia con la glucólisis, se encuentra sobreexpresada en las metástasis hepáticas del CRC.^[265] Alexander Nguyen y su equipo llevaron a cabo un estudio de detección a gran escala mediante ARN de interferencia para identificar los genes esenciales para la capacidad de las células de CRC de invadir el hígado. Descubrieron que la isoforma de la piruvato quinasa expresada en el hígado y los glóbulos rojos (PKLR) facilita la colonización metastásica de estas células cancerosas. PKLR ayuda a la supervivencia de las células malignas en entornos caracterizados por una alta densidad celular y bajos niveles de oxígeno, típicos del microambiente hepático, que incluye áreas hipóxicas y una intensa actividad metabólica. En estas condiciones, PKLR reduce la actividad de la función glucolítica de la isoforma principal de la piruvato quinasa, PKM2, que puede ser inhibida por las ROS. Esta regulación favorece las respuestas antioxidantes celulares, manteniendo así los niveles de glutatión, un antioxidante esencial, y mejorando la supervivencia de las células cancerosas.^[266],^[267] Más allá de la adaptación glucolítica/redox relacionada con PKLR, las metástasis hepáticas del CRC también participan en una adaptación específica del colesterol: el HGF de los hepatocitos activa c-Met/PI3K/AKT/mTORC, elevando selectivamente la síntesis de colesterol impulsada por SREBP2 en las lesiones hepáticas. Como se resume en la subsección "Posibles aplicaciones clínicas de los biomarcadores del metabolismo lipídico", esta inducción selectiva a nivel del órgano sitúa la biosíntesis de colesterol como un objetivo hepático específico y manejable.^[130] Además, Zhang y colaboradores revelaron que los exosomas que se originan en las células de CRC son cruciales para crear un micromedio premetastásico que facilita la metástasis en el hígado. El HSPC111 de los exosomas mejora el metabolismo de los ácidos grasos de los CAF derivados de las células estrelladas hepáticas mediante la fosforilación de ACLY, lo que aumenta los niveles de acetil-CoA. Este aumento de la acetil-CoA promueve la secreción del ligando de quimiocina del motivo C-X-C 5 (CXCL5) por parte de los CAF, lo que impulsa la transición epitelio-mesenquimal y la diseminación del CRC a través del eje CXCL5-CXCR2.^[118] Desde un punto de vista terapéutico, el tratamiento de HSPC111 o de su vía metabólica de ácidos grasos descendente puede ofrecer una estrategia prometedora para interrumpir la metástasis hepática del CRC. Es importante destacar que, si bien Zhang y colaboradores se centraron en la remodelación metabólica del estroma, un trabajo complementario ha demostrado las consecuencias inmunológicas de este eje: en la metástasis hepática del CRC con antecedentes de enfermedad hepática esteatohepatítica no alcohólica, el CXCL5 secretado por las células de Kupffer recluta células supresoras derivadas de la médula ósea CXCR2+, estableciendo un nicho inmunosupresor y haciendo que los tumores sean refractarios a la terapia anti-PD-1. En particular, el bloqueo farmacológico del reclutamiento de células supresoras derivadas de la médula ósea con Reparixina restauró la infiltración de células T CD8+, revirtió la resistencia a los inhibidores de los puntos de control inmunitario e inhibió notablemente las metástasis hepáticas del CRC en modelos preclínicos.^[268] En conjunto, estos hallazgos destacan no solo la reprogramación dual del estroma y el sistema inmunitario mediada por los exosomas y las quimiocinas, sino que también señalan a Reparixina, que ya está disponible como fármaco, como un candidato prometedor para una rápida traslación clínica con el fin de superar la resistencia a los inhibidores de los puntos de control inmunitario en la metástasis hepática del cáncer colorrectal. Además de la metástasis hepática, aproximadamente el 4% de los pacientes con CRC experimentan metástasis ovárica.^[269] Los estudios de perfilado a nivel de célula única y espacial han demostrado que el nicho metastásico ovárico del CRC (oCRC) contiene un subconjunto de miofibroblastos (RBP1+) que se enriquece específicamente en oCRC. El análisis de los sensores de metabolitos indicó una comunicación dominante de l-glutamina desde estos miofibroblastos hasta las células malignas positivas para la farnesil difosfato sintasa (FDPS+); en concordancia, los miofibroblastos RBP1+ expresaron una alta ligasa glutamato-amoniaco (GLUL), mientras que las células tumorales FDPS+ expresaron una GLUL más baja, lo que es consistente con la dependencia de la glutamina exógena. Las células FDPS+ también exhibieron una mayor OXPHOS, glucólisis, metabolismo de la d-glutamina/d-glutamato y actividad del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Funcionalmente, el medio acondicionado de los fibroblastos ováricos humanos aumentó la glutamina intracelular y la proliferación de las células de CRC, efectos que se atenuaron con el inhibidor de ASCT2 (SLC1A5) V-9302.^[4] Estos datos sitúan a oCRC como un nicho en el que los miofibroblastos RBP1+ suministran glutamina (alta GLUL) a las células malignas FDPS+ con una mayor actividad de OXPHOS/glucólisis/TCA. En el futuro, el rastreo de 13C-glutamina en co-cultivos de organoides derivados de pacientes con perturbación genética de GLUL/SLC1A5, la metabolómica espacial y las pruebas farmacológicas del bloqueo de LAT1/SLC1A5 y FDPS/mevalonato serán fundamentales para establecer la causalidad y la capacidad de ser objeto de fármacos. Un biomarcador compuesto (estroma RBP1+ + GLUL estromal + SLC1A5/FDPS tumoral) y los ensayos exploratorios que integren la inhibición de SLC1A5 con los regímenes estándar podrían trasladar este acoplamiento metabólico entre el estroma y el tumor a estrategias terapéuticas específicas para oCRC.

La importancia de la vía de señalización de Wnt en la reprogramación metabólica del CRC

La vía de Wnt es una cascada de señalización celular desencadenada por proteínas con modificaciones lipídicas que son secretadas por los miembros de la familia de Wnt. En su núcleo, esta vía comprende una proteína de Wnt secretada por la célula señalizadora, receptores específicos presentes en la membrana de la célula diana y transductores de señal intracelulares. Una vez que se reconoce el ligando, la señal se transmite dentro de la célula, lo que da como resultado la activación de la vía y la elicitación de respuestas celulares, incluido el aumento de la actividad mitótica, la diferenciación de los tipos de células y la regulación de la polaridad celular.^[183] La señalización mediada por Wnt tiene una historia de más de 40 años desde su descubrimiento, y nuestra comprensión de sus mecanismos se ha profundizado significativamente.^[184] Se considera un regulador crucial del crecimiento, esencial para el desarrollo de los tejidos en los animales y un impulsor clave de la mayoría de las células madre de los tejidos en los mamíferos. Sin embargo, las alteraciones en la cascada de señalización de Wnt están relacionadas con el desarrollo de diversas neoplasias, en particular los tumores colorrectales.^[185] En particular, el gen APC, un gen supresor tumoral crucial que a menudo está mutado en el CRC, regula la vía de Wnt aguas abajo^[186] (Fig. 6). Además, un estudio realizado en 2012 encontró que el 93% de los pacientes con CRC presentaban alteraciones en la vía de Wnt.^[187]

En el microambiente tumoral, la señalización de Wnt no solo impulsa el crecimiento de las células de CRC, sino que también facilita la plasticidad metabólica, potenciando la progresión maligna en nichos hipóxicos y con pocos nutrientes. Los estudios han demostrado que la señalización de Wnt regula directamente la glucólisis mediante la activación de la quinasa 3-fosfoinositido-dependiente 1 (PDK1), lo que contribuye a la reprogramación metabólica. Específicamente, la señalización de Wnt aumenta la expresión de PDK1, lo que inhibe la actividad de PDH, limitando así la conversión de piruvato en acetil-CoA. Esta interrupción del proceso de OXPHOS obliga a las células tumorales a recurrir a la vía de Warburg para satisfacer las demandas bioenergéticas. Como un gen diana importante de la señalización de Wnt, PDK1 desempeña un papel clave no solo en la reprogramación metabólica, sino también en la modulación del microambiente tumoral, como la promoción de la angiogénesis tumoral. Los estudios han encontrado que la inhibición de la señalización de Wnt reduce los niveles de PDK1, lo que a su vez suprime el fenotipo glucolítico y disminuye significativamente la densidad de los vasos tumorales. Además, aunque las investigaciones previas sugieren una correlación entre el aumento de c-Myc y la expresión de PDK1, los datos experimentales indican que la señalización de Wnt regula PDK1 independientemente de c-Myc, lo que indica que el aumento de PDK1 está impulsado principalmente por la señalización directa de Wnt. Para sustentar mecánicamente el papel metabólico de PDK1 bajo la regulación de la señalización de Wnt, se utilizó el inhibidor de PDK, el dicloroacetato. Los resultados mostraron que el tratamiento con dicloroacetato indujo cambios metabólicos similares a los observados con la expresión de dnLEF/TCF, incluido una marcada reducción de la actividad glucolítica y un aumento de la OXPHOS, restaurando el equilibrio energético celular. Además, la combinación de la inhibición de Wnt y el tratamiento con dicloroacetato sensibilizó a las células de CRC al desafío quimioterapéutico, lo que apoya aún más el estrecho vínculo entre la señalización de Wnt y la plasticidad metabólica.^[188],^[189]

La vía de señalización de HIF-1α es una respuesta clásica a las condiciones hipóxicas. HIF-1α está regulado por β-catenina, y la colaboración de la β-catenina nuclear y HIF-1α mejora la actividad transcripcional de este último (Fig. 6). La investigación de Dong y colaboradores sugiere que la alteración del metabolismo celular que promueve la resistencia al fluorouracilo en el CRC se produce a través de una regulación no clásica de HIF-1α, que implica especies reactivas de oxígeno (ROS) y la red reguladora de Wnt/β-catenina, independientemente de la disponibilidad de oxígeno extracelular.^[36] De manera similar, Li y colaboradores encontraron que la regulación a la baja de CPT2 promovió la resistencia del CRC al oxaliplatino al promover la glucólisis a través de un cambio metabólico impulsado por ROS/Wnt/β-catenina.^[60]

En la patogénesis y la progresión del CRC, la vía de señalización de Wnt no solo está modulada por factores celulares intrínsecos, sino que también está influenciada por los metabolitos derivados de los microorganismos. Las pruebas acumuladas indican que los metabolitos microbianos, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los ácidos biliares secundarios y los derivados del triptófano, pueden regular la vía de Wnt/β-catenina a través de mecanismos distintos, lo que afecta la proliferación de las células tumorales y la integridad de la barrera intestinal. Por ejemplo, Clostridium butyricum, un probiótico productor de butirato, genera butirato que facilita la degradación mediada por la autofagia de la β-catenina, lo que da como resultado la inhibición de la activación de la señalización de Wnt y la supresión de la proliferación de las células tumorales. Esto destaca el potencial de los metabolitos derivados de los probióticos para mantener la homeostasis intestinal y ejercer efectos antitumorales.^[190] En contraste, el ácido desoxicólico, un ácido biliar secundario producido por la transformación bacteriana de los ácidos biliares primarios, ha demostrado que mejora la señalización de Wnt/β-catenina, lo que promueve el desarrollo y la progresión del CRC.^[191] Estos hallazgos sugieren que ciertos metabolitos microbianos pueden desempeñar un papel pro-oncogénico. Los metabolitos del triptófano también ejercen efectos multifacéticos sobre la regulación de la vía de Wnt. El indol-3-aldehído (I3A), derivado del metabolismo microbiano, puede activar el eje AhR/Wnt para promover la proliferación del epitelio intestinal. Este efecto parece ser beneficioso para mitigar el daño epitelial inducido por la radiación, pero puede aumentar concurrentemente el riesgo de transformación neoplásica bajo una exposición crónica.^[192] En conjunto, estos estudios subrayan el papel significativo de los metabolitos microbianos en la modulación de la vía de señalización de Wnt. Estos hallazgos ofrecen nuevas perspectivas sobre la patofisiología del CRC y respaldan el desarrollo de estrategias dirigidas al microbioma que modulen la señalización de Wnt.

La importancia de la cascada de señalización PI3K/Akt en la reprogramación metabólica del CRC

La cascada de PI3K/Akt representa la red de señalización hiperactivada predominante en los cánceres humanos. En contextos fisiológicos normales, responde a las señales biológicas, como la insulina, orquestando procesos bioquímicos clave, como el procesamiento de la glucosa, la síntesis de macromoléculas y la homeostasis oxidativa. En las células neoplásicas, la activación oncogénica de esta vía altera el panorama metabólico al aumentar la actividad de los transportadores y las enzimas, lo que satisface los requisitos biosintéticos y energéticos de las células proliferantes. Esta red de señalización, iniciada a través de las quinasas receptoras de tirosina (RTK), los receptores de citocinas, las integrinas y los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), es crucial para la supervivencia y el crecimiento celular.^[193], ^[194], ^[195] La activación de PI3K en la membrana plasmática fosforila PIP2 para generar PIP3, mientras que PTEN contrarresta esta señalización al desfosforilar PIP3 de nuevo a PIP2. Akt, un efector central en esta cascada, se une a PIP3 y es fosforilado en T308 por PDK1 y en S473 por mTORC2^[194],^[196], ^[197], ^[198] (Fig. 7).

Una vez activada, Akt regula el metabolismo tanto mediante la fosforilación directa de enzimas metabólicas como mediante la modulación indirecta de factores de transcripción como mTORC1, GSK3 y Forkhead box O (FOXO).^[199] Específicamente, Akt fosforila la subunidad 2 del complejo TSC (TSC2), interrumpiendo su interacción con Ras homolog enriched in brain (RHEB), lo que resulta en un aumento de los niveles de RHEB-GTP que activan mTORC1, un modulador crítico del metabolismo anabólico y la expansión celular.^[200],^[201] Además, GSK3, el primer sustrato de Akt identificado, es inhibido por la fosforilación de Akt, lo que impide que degrade los objetivos posteriores.^[202], ^[203], ^[204] Akt también fosforila FOXO1, FOXO3A y FOXO4, secuestrándolos del núcleo e inhibiendo su expresión génica^[205],^[206] (Fig. 7).

Akt facilita la captación de glucosa a través del transportador de glucosa tipo 1 (GLUT1) y GLUT4. GLUT1 está ampliamente expresado y a menudo se sobreexpresa en el cáncer,^[207] mientras que GLUT4 ayuda principalmente en la eliminación de glucosa mediada por la insulina en los músculos y los tejidos adiposos.^[194],^[208] Estudios recientes identifican la proteína que interactúa con la tioredoxina (TXNIP) como un objetivo directo de Akt que regula el tráfico de GLUT1 y GLUT4. Al promover la internalización de GLUT1, TXNIP inhibe la captación de glucosa. La fosforilación de TXNIP mediada por Akt resulta en una disminución de la actividad de TXNIP, lo que aumenta la expresión superficial de GLUT1 y GLUT4, lo que mejora la captación de glucosa en varios tipos de células.^[209], ^[210], ^[211] Además de facilitar la importación de glucosa, Akt orquesta procesos glicolíticos vitales a través de la fosforilación de catalizadores específicos. La hexoquinasa 2 (HK2) se sobreexpresa en varios cánceres humanos, incluido el CCRC, donde es esencial para el crecimiento y la metástasis del tumor. Akt promueve la asociación de HK2 con los canales de aniones dependientes del voltaje mitocondrial, asegurando la disponibilidad local de ATP para la fosforilación de la glucosa y manteniendo la integridad mitocondrial.^[212],^[213] Además, la fosfofructoquinasa-1 (PFK1) es el primer paso clave en la glucólisis, y Akt mejora indirectamente su actividad mediante la fosforilación de PFKFB2 o PFKFB3, promoviendo así un alto flujo glicolítico.^[214], ^[215], ^[216] En conjunto, estos nodos posicionan a PI3K/Akt como un controlador proximal del flujo glicolítico y el acoplamiento mitocondrial-glicolítico en el CCRC.

A través de su amplia regulación del metabolismo celular, la cascada de señalización PI3K/Akt no solo impulsa la reprogramación metabólica, sino que también modula la homeostasis redox y la sensibilidad a la ferroptosis. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) sirven como controladores clave de varios mecanismos celulares, y su aumento de la producción es una característica distintiva de muchos procesos patológicos. Las ROS son integrales para la oncogénesis y el avance de la malignidad, y su aumento de la producción puede conducir al daño y la disfunción mitocondrial.^[36],^[217],^[218] Para contrarrestar el exceso de ROS, el NADPH sintetizado a través de la vía oxidativa del pentofosfato (PPP) ayuda a mantener el equilibrio de ROS intracelular y a proteger la función mitocondrial.^[36],^[219],^[220] Además, la cascada PI3K/Akt es fundamental para regular el metabolismo de sustancias y energía,^[194], y la sobreexpresión de HIF-1α y el aumento del flujo glicolítico dependen de su activación. En la investigación de Dong et al., se sugirió que las células resistentes a 5-FU se encuentran en un estado de estrés oxidativo elevado, evidenciado por una notable disfunción mitocondrial y una sobreexpresión de PPP. Investigaciones adicionales revelaron que la acumulación de ROS en las células resistentes a 5-FU se debe en parte a reducciones significativas en la expresión y la actividad de las enzimas de eliminación de ROS mitocondriales. Es importante destacar que sus hallazgos indican una estrecha relación entre las ROS y la desregulación de la cascada PI3K/Akt en las líneas de adenocarcinoma colorrectal resistentes a 5-FU^[36],^[221] (Fig. 7). Se ha validado la inducción de la ferroptosis como un paradigma terapéutico para el CCRC. La inhibición de PI3K, AKT o mTOR mejora la sensibilidad a la ferroptosis al reducir la síntesis de MUFA que normalmente inhiben este proceso. Además, varias moléculas pequeñas han demostrado ser eficaces para atacar el CCRC al reducir la vía PI3K-AKT-mTOR^[186],^[222] (Fig. 7). Estos hallazgos sugieren que la cascada PI3K/Akt actúa como un centro central que vincula la homeostasis redox con las redes de señalización metabólica. La siguiente sección analizará cómo PI3K/Akt interactúa con los principales reguladores, como AMPK y la vía Wnt/β-catenina, para coordinar el metabolismo energético, la proliferación celular y la progresión tumoral en el CCRC.

El eje PI3K/Akt funciona como un nexo crítico para integrar las señales mitogénicas del microambiente en la reprogramación metabólica de las células tumorales en el CCRC. Los datos experimentales acumulados sugieren que la señalización PI3K/Akt no solo impulsa los procesos anabólicos, como la síntesis de proteínas y lípidos, sino que también interactúa activamente con otros reguladores metabólicos para promover la progresión tumoral. Una de las interacciones regulatorias clave se produce entre PI3K/Akt y AMPK, un sensor de energía central que se activa en condiciones de estrés metabólico. AMPK ejerce funciones supresoras de tumores al promover el metabolismo catabólico e inhibir la glucólisis y la biosíntesis. Tras la activación, AMPK suprime el eje PI3K/Akt/mTOR, antagonizando así la señalización anabólica y restringiendo la proliferación de las células de CCRC.^[223] Los agentes farmacológicos como la metformina y DT-13 ejercen efectos anti-CCRC en parte al activar AMPK y atenuar la señalización PI3K/Akt/mTOR.^[224],^[225] Por el contrario, la pérdida de los reguladores ascendentes, como Abhd5, conduce a la inactivación de AMPK y al aumento del flujo glicolítico, reforzando la regulación recíproca entre estas dos vías. Los hallazgos recientes amplían aún más esta red regulatoria al demostrar que la señalización PI3K/Akt también modula la vía Wnt/β-catenina. Se ha demostrado que la exposición al carcinógeno ambiental MC-LR activa PI3K/Akt, lo que conduce a la inhibición mediada por la fosforilación de GSK3β, la estabilización de β-catenina y la posterior sobreexpresión de los efectores posteriores c-Myc y la ciclina D1. En particular, la inhibición farmacológica de PI3K suprimió tanto la señalización de Akt como la de β-catenina, lo que sugiere que PI3K/Akt actúa aguas arriba de Wnt/β-catenina en las células de CCRC.^[226] Estos hallazgos destacan la señalización PI3K/Akt como un nodo central que se coordina con las vías AMPK y Wnt/β-catenina para regular el metabolismo energético, la proliferación celular y la progresión tumoral. Comprender esta red de señalización integrada establece la base para diseñar terapias combinadas dirigidas a las vulnerabilidades metabólicas en el CCRC.

Dada su participación fundamental en la remodelación bioenergética y el avance maligno, la vía PI3K/Akt ha cobrado protagonismo como un prometedor objetivo terapéutico en el CCRC. Actualmente, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para evaluar los inhibidores de PI3K como posibles tratamientos para el CCRC. Por ejemplo, el inhibidor de PI3K, alpelisib, ha provocado respuestas tumorales duraderas en un ensayo clínico de fase I que involucró a pacientes con CCRC avanzado que presentaban mutaciones en PIK3CA.^[227] Este ensayo destaca el potencial terapéutico de atacar la vía PI3K en el CCRC, particularmente para pacientes con alteraciones genéticas específicas. Sin embargo, dada la complejidad de la red de señalización PI3K/Akt, atacar sus reguladores ascendentes o descendentes, como los activadores de AMPK, también puede ofrecer prometedoras estrategias terapéuticas. La participación de la señalización PI3K en la regulación de la reprogramación metabólica proporciona una sólida base teórica para la traslación clínica de los inhibidores de PI3K, así como de los agentes que se dirigen a vías relacionadas como AMPK, en el tratamiento del CCRC.

La vía NF-κB como impulsor de las alteraciones metabólicas en el CCRC

El sistema de señalización NF-κB se compone de dos vías principales: la clásica y la no clásica. En la cascada de señalización clásica, la fosforilación de IκBα desencadena su degradación, lo que permite que el heterodímero NF-κB (compuesto típicamente por RelA (p65) y p50) se traslade al núcleo y regule la transcripción génica. En la vía no clásica, la fosforilación de IKKα conduce a la conversión de p100 a p52, que luego activa el complejo p52-RelB para que se traslade al núcleo.^[228],^[229] Además de regular las respuestas inmunitarias y la inflamación, se ha descubierto que la activación de NF-κB se desencadena de forma aberrante en varios tipos de neoplasias humanas recientemente.^[230] La evidencia sugiere que la activación de esta vía promueve la aparición de CCRC.^[231],^[232] La evidencia acumulada revela que el acoplamiento de la vía NF-κB en el CCRC impulsa simultáneamente profundas alteraciones metabólicas. Un ejemplo representativo es el gen I inducible por ácido retinoico (RIG-I), que se sobreexpresa de forma aberrante en el CCRC. Los estudios de pérdida de función demostraron que la depleción de RIG-I suprime significativamente la actividad glucolítica, como lo indican la reducción de la tasa de acidificación extracelular, la producción de lactato y los niveles de ATP en las líneas celulares de CCRC (CACO2 y SW1116). Mecanísticamente, el silenciamiento de RIG-I redujo la expresión de proteínas asociadas a la glucólisis, incluyendo HIF-1α, PKM2, GLUT1 y LDHA, al tiempo que bloqueaba simultáneamente la translocación nuclear de NF-κB p65. Por el contrario, la sobreexpresión forzada de RIG-I en las células SW480 mejoró notablemente el flujo glucolítico, aumentó la producción de lactato y ATP, y aumentó la expresión de los mismos reguladores glucolíticos. Es importante destacar que la inhibición farmacológica de NF-κB con PDTC abolió estos efectos, lo que confirma que RIG-I ejerce sus funciones metabólicas y pro-proliferativas en el CCRC, al menos en parte, a través de la señalización NF-κB. En conjunto, estos hallazgos resaltan un vínculo mecanicista directo entre la activación de NF-κB mediada por RIG-I y la mejora de la reprogramación glucolítica en el CCRC, lo que proporciona una base para dirigir este eje con el fin de alterar la aptitud metabólica y la progresión tumoral.^[233] Los trabajos recientes han aclarado aún más el papel metabólico de la metaderina (MTDH) en el CCRC. En lugar de funcionar únicamente como un impulsor oncogénico, MTDH también mejora la capacidad glucolítica, como lo refleja el aumento de la utilización de glucosa y la producción de lactato en las células de CCRC. Es importante destacar que este efecto depende en gran medida de NF-κB p65: una vez que p65 se silenció, la activación glucolítica mediada por MTDH se abolió en gran medida. Estos hallazgos sugieren que MTDH no actúa de forma aislada, sino que reconfigura el metabolismo celular a través de un eje MTDH-NF-κB. Al reforzar el flujo glucolítico, esta vía proporciona a las células tumorales adaptabilidad metabólica, lo que respalda tanto su crecimiento como sus propiedades de célula madre. Desde una perspectiva traslacional, interrumpir este eje puede representar una estrategia atractiva para suprimir la reprogramación metabólica impulsada por NF-κB en el CCRC.^[234] El α-hidroxibutirato (α-HB), un subproducto metabólico elevado en los pacientes con CCRC, induce la translocación nuclear de LDHA. Tras la translocación nuclear, LDHA interactúa con p65 fosforilado, prolongando así la retención de NF-κB y amplificando la señalización inflamatoria. Este proceso puede reforzarse aún más mediante el estrés oxidativo (ROS), que también promueve la localización nuclear de LDHA, lo que sugiere un bucle de retroalimentación positiva que estabiliza la actividad de NF-κB. Aunque el estudio no cuantificó directamente los flujos metabólicos, como la tasa glucolítica o la producción de ATP, estos hallazgos revelan un nuevo mecanismo por el cual el α-HB vincula el metabolismo alterado con la dinámica nuclear de NF-κB y la progresión del CCRC.^[235] También se obtienen conocimientos mecanicistas de modelos experimentales: un estudio reciente que utilizó células de cáncer de colon CT26 demostró que RelA mantiene directamente la función mitocondrial en condiciones de estrés metabólico al regular el eje p53-síntesis de la citocromo c oxidasa 2 (SCO2). La pérdida de RelA interrumpió la OXPHOS y aumentó la necrosis, lo que subraya su papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis metabólica en condiciones de estrés.^[236] Estos hallazgos resaltan el papel dual y dependiente del contexto de NF-κB: actúa como un "guardián" metabólico en condiciones de estrés y, al mismo tiempo, promueve la progresión tumoral. Aunque estas observaciones se derivaron principalmente de modelos CT26, proporcionan pistas mecanicistas importantes para comprender la adaptación metabólica impulsada por NF-κB en el CCRC y justifican una mayor validación en estudios humanos. Más recientemente, otro informe reveló que la emodina, un derivado de la antraquinona natural, induce la ferroptosis en las células de CCRC (HCT-15, SW620, HT-29 y RKO) al promover la ferritinafagia mediada por el coactivador nuclear receptor 4 (NCOA4) y suprimir la señalización de NF-κB. La inducción química de NF-κB mediante PMA rescató parcialmente la ferroptosis, lo que confirma que la inactivación de NF-κB contribuye a la vulnerabilidad metabólica inducida por la emodina.^[237] No obstante, las consecuencias metabólicas de la señalización NF-κB no clásica siguen siendo poco conocidas.

Reprogramación metabólica en el CCRC con mutaciones de Ras

El miembro de la familia de oncogenes RAS, descubierto hace más de 40 años, es uno de los primeros genes de iniciación del cáncer identificados.^[238] Los humanos tienen tres genes RAS: KRAS, NRAS y HRAS, que dan lugar a cuatro proteínas RAS distintas que pertenecen a la familia de las pequeñas GTPasas. Como interruptores binarios, estas proteínas desempeñan un papel fundamental en la señalización celular. Las mutaciones que activan RAS son uno de los impulsores más frecuentes de la oncogénesis en los cánceres humanos, siendo KRAS el oncogén que se muta con mayor frecuencia.^[239]

KRAS y la dependencia de la glutamina

El CCRC a menudo está impulsado por mutaciones secuenciales en APC y KRAS, que estimulan el crecimiento celular y mejoran la invasión y la propagación. Wong et al. observaron que las mutaciones de KRAS crearon una dependencia de la glutamina, y su deficiencia indujo la apoptosis en las células 1CT-AK. En comparación con las células normales genéticamente idénticas, las células de CCRC con mutaciones de KRAS demostraron un aumento significativo en la captación de glutamina. Además, la presencia de succinato puede restaurar el crecimiento en ausencia de glutamina, ya que KRAS facilitó la conversión de glutamina a α-KG a través de SLC25A22, aumentando así los intermediarios del ciclo de Krebs, en particular el succinato. La acumulación de succinato se asoció con un aumento de la metilación del ADN, la activación de la vía WNT, la elevación de la expresión de LGR5 y la resistencia a 5-FU.^[240] En línea con estos hallazgos, la evidencia clínica y experimental ha revelado que las mutaciones de KRAS también aumentan la expresión del transportador de glutamina SLC1A5, lo que refuerza aún más la dependencia de la glutamina en el CCRC. La alta expresión de SLC1A5 se correlaciona con un mal pronóstico, y su silenciamiento perjudica notablemente el crecimiento de las células de CCRC con mutaciones de KRAS, lo que subraya su papel como impulsor metabólico y posible objetivo terapéutico.^[101]

Glucólisis versus OXPHOS en el CCRC con mutaciones de KRAS

Los primeros estudios funcionales y proteómicos demuestran constantemente que KRAS oncogénico reprograma el metabolismo del carbono central en el CCRC, pero el grado y la naturaleza de estas alteraciones dependen en gran medida del alelo y del contexto. Por ejemplo, en condiciones de limitación de glucosa, las mutaciones de KRAS promovieron una regulación ascendente estable de GLUT1 y un fenotipo glucolítico, siendo KRASG12D la mutación más detectada entre los clones supervivientes, mientras que el perfil proteómico de los modelos KRASG13D reveló una regulación ascendente reproducible, pero comparativamente modesta, de las enzimas glucolíticas y anapleróticas.^[241],^[242] De manera similar, las células KRASG12V muestran una mayor glucólisis, una mayor producción de lactato y una marcada sensibilidad a la inhibición glucolítica; el modelado matemático confirmó que esta dependencia se mantiene de forma crítica mediante el transporte de lactato mediado por MCT1.^[243] Por el contrario, la influencia de las mutaciones de KRAS en la OXPHOS parece ser más dinámica en las diferentes etapas de la enfermedad. Rebane-Klemm et al. informaron que los adenomas con mutaciones de KRAS exhibieron una mayor Vmax de la respiración activada por ADP y una mayor permeabilidad de la membrana externa mitocondrial. Sin embargo, en el CCRC avanzado con mutaciones de KRAS, la capacidad de OXPHOS se redujo parcialmente, con valores de Vmax más bajos que en los tumores de tipo salvaje de KRAS, pero aún más altos que en el tejido mucoso normal adyacente.^[244] En conjunto, estos hallazgos subrayan que la reprogramación metabólica impulsada por KRAS no puede generalizarse como un "efecto de Warburg" uniforme. En cambio, la identidad del alelo y la etapa de la lesión dan forma conjuntamente al equilibrio glucolítico-oxidativo, con implicaciones críticas para la sincronización y el contexto de las terapias dirigidas al metabolismo. Una visión general estructurada de estas características metabólicas específicas del alelo y la etapa se resume en la Tabla 1 para resaltar su diversidad mecanicista y su relevancia terapéutica.

Metabolismo de los aminoácidos y adaptación al estrés

De hecho, hace ocho años, un estudio de Kosuke Toda y sus colegas estableció que las mutaciones de KRAS modificaron el metabolismo de los aminoácidos en el CCRC al aumentar los niveles de asparagina. Descubrieron que estas mutaciones aumentaron la expresión de ASNS a través de la cascada PI3K-AKT-mTOR. Las células de CCRC con mutaciones de KRAS se adaptaron a la falta de glutamina sintetizando asparagina.^[245] En consonancia con estas observaciones, Najumudeen et al. demostraron que las mutaciones concomitantes de APC y KRAS en el epitelio intestinal reconfiguran profundamente el metabolismo, incluido el aumento del consumo de glutamina. En este estrés nutricional y la activación de KRAS, el antiporter de aminoácidos del sistema L, SLC7A5 (LAT1), se induce de forma transcripcional y metabólica para importar aminoácidos esenciales (en particular, leucina), manteniendo así las reservas de aminoácidos intracelulares y sosteniendo la señalización de mTORC1. La supresión genética de Slc7a5 interrumpió la homeostasis de los aminoácidos después de la activación de KRAS y perjudicó tanto la iniciación del tumor como la aptitud metastásica tardía, estableciendo SLC7A5 como un nodo de adaptación al estrés genuino en el CCRC con mutaciones de KRAS.^[246]

Oportunidades terapéuticas: MCT1, SLC1A5, SLC25A22, SLC7A5 e inhibidores de KRASG12C

En el CCRC con mutaciones de KRAS, la dependencia de las células tumorales de las vías metabólicas alteradas ha llevado a la identificación de varios objetivos terapéuticos prometedores. MCT1, un transportador clave de lactato implicado en el mantenimiento de la glucólisis aeróbica, ha surgido como un objetivo viable. AZD3965, un inhibidor de molécula pequeña selectivo de MCT1, ha completado un ensayo clínico de fase I de escalada de dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados, incluido el CCRC. El estudio demostró perfiles de seguridad y compromiso del objetivo favorables.^[247] Las investigaciones futuras deben centrarse en evaluar la eficacia de AZD3965 en tumores con alta expresión de MCT1 pero baja expresión de MCT4, particularmente en subtipos de CCRC impulsados metabólicamente.

SLC1A5 (ASCT2) también ha llamado la atención como un transportador de glutamina crucial en la reprogramación metabólica impulsada por KRAS. Entre los inhibidores desarrollados hasta la fecha, MEDI7247, un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que se dirige a ASCT2, ha avanzado a un ensayo clínico de fase I en pacientes con neoplasias hematológicas recurrentes o refractarias.^[248] Aunque su aplicación en tumores sólidos como el CCRC aún no se ha evaluado, este progreso clínico temprano subraya el creciente interés traslacional en la orientación de las vías de transporte de glutamina en el metabolismo del cáncer.

Otro transportador de glutamato mitocondrial, SLC25A22, se ha implicado en la reprogramación metabólica en el CCRC con mutaciones de KRAS. Los estudios preclínicos han demostrado que la ablación genética de SLC25A22 reduce notablemente la resistencia a 5-FU, inhibe el crecimiento tumoral y disminuye la proporción de células similares a las células madre.^[240] Aunque los inhibidores de molécula pequeña específicos de SLC25A22 aún no han entrado en ensayos clínicos, los hallazgos recientes resaltan su promesa clínica para el CCRC impulsado por KRAS, particularmente a través de sus funciones en la regulación metabólica, la remodelación epigenética y la evasión inmunitaria.

Ampliando el tema de la adaptación al estrés, Najumudeen y colaboradores informaron que la pérdida de Slc7a5 hizo que los modelos intestinales con mutación en KRAS respondieran a los rapalógicos. La rapamicina suprimió la proliferación en organoides deficientes en Slc7a5 y prolongó la supervivencia libre de síntomas en ratones Apcfl/+;KrasG12D/+;Slc7a5fl/fl; el everolimus también redujo el crecimiento tumoral en tumores deficientes en Slc7a5, mientras que los tumores Apcfl/+;KrasG12D/+ siguieron siendo insensibles a la inhibición de mTOR. Estos hallazgos sitúan la pérdida de LAT1 como un contexto que sensibiliza al CRC impulsado por KRAS al bloqueo de mTORC1, lo que proporciona una base para probar la inhibición de LAT1 sola o en combinación con rapalógicos en el CRC con mutación en KRAS.^[246] Desde un punto de vista traslacional, el inhibidor selectivo de LAT1, JPH203, ha sido evaluado en la fase I en el cáncer del tracto biliar, mostrando viabilidad, tolerabilidad y actividad preliminar.^[249] Si bien aún no se han publicado ensayos específicos para el CRC, estos datos humanos establecen la viabilidad clínica de la inhibición de LAT1 y, junto con la sensibilización a los rapalógicos observada tras la pérdida de Slc7a5 en estudios preclínicos, respaldan la exploración en la fase I en cohortes de CRC enriquecidas con biomarcadores (p. ej., LAT1 alto, mutación en KRAS), incluyendo combinaciones con inhibidores de mTORC1.

Si bien los esfuerzos para desarrollar inhibidores directos de KRAS han avanzado recientemente, su aplicabilidad sigue estando limitada a subtipos de mutación específicos. Los inhibidores de KRASG12C, como sotorasib y adagrasib, han demostrado beneficio clínico y actualmente se están probando en combinación con agentes dirigidos a EGFR en el CRC. En contraste, KRASG12V, una de las mutaciones más frecuentes, sigue siendo un objetivo terapéutico difícil. No se han desarrollado inhibidores selectivos que hayan llegado a la práctica clínica, y las estrategias actuales se centran en el direccionamiento indirecto a través de dependencias metabólicas o combinaciones racionales de fármacos.^[250],^[251]

KRAS como un centro metabólico en el CRC: Dirigir las vulnerabilidades metabólicas para superar la resistencia a la terapia

Los estudios emergentes destacan que KRAS oncogénico es un impulsor metabólico central en el CRC, que influye en la glucólisis, la función mitocondrial y la detección de energía para facilitar el crecimiento tumoral y la resistencia al tratamiento. La señalización de MAPK impulsada por KRAS fosforila la proteína 21 que contiene un motivo tripartito (TRIM21), interrumpiendo su interacción con c-Myc y previniendo su degradación a través de la autofagia. Esta estabilización de c-Myc aumenta la expresión de enolasa 2 (ENO2) y la glucólisis, lo que contribuye a la resistencia al regorafenib. La restauración de la función de TRIM21 con vilazodona invierte este proceso y resensibiliza los tumores a la terapia, lo que subraya el papel de KRAS en la regulación de la proteostasis y la flexibilidad metabólica.^[252] Además, en condiciones hipóxicas, las células de CRC con mutación en KRAS crean un bucle de retroalimentación con HIF-1α, mejorando la glucólisis y perjudicando la función mitocondrial. Esto se debe a la regulación al alza de PDK1 y GLUT1, que inhiben la PDH y alteran el ciclo de Krebs. La vitamina C puede romper este ciclo promoviendo la prolil hidroxilación de HIF-1α, lo que conduce a la reactivación de la PDH, la disfunción mitocondrial, el agotamiento de ATP y el aumento de la muerte celular, lo que representa un posible enfoque terapéutico.^[253] KRAS también interactúa con las vías de detección de energía, donde el ATP glucolítico alto suprime la actividad de AMPK, reduciendo la apoptosis y confiriendo resistencia a las terapias anti-EGFR como el cetuximab. Sin embargo, la activación de AMPK con metformina puede revertir esta resistencia.^[254],^[255] Estos hallazgos demuestran cómo KRAS gobierna los cambios metabólicos e integra varias señales celulares, creando oportunidades terapéuticas al dirigirse a sus dependencias metabólicas en el CRC.

Reprogramación metabólica en el CRC con mutaciones en BRAFV600E

La cascada RAF-MEK-ERK es una cascada de MAPK ampliamente estudiada que participa en la regulación del crecimiento celular. Esta vía incluye tres isoformas de RAF: ARAF, BRAF y CRAF, junto con sus quinasas aguas abajo MEK1/2 y ERK1/2, formando una red que gobierna varios procesos fisiológicos. Los cambios genéticos dentro de esta vía son muy comunes en los cánceres humanos e incluyen varias mutaciones clave, como BRAFV600E.^[256] Además, se descubrió que las mutaciones de BRAF eran más prevalentes en las mujeres y en el colon proximal.^[257] La presencia de estas mutaciones contribuye a una reprogramación metabólica significativa dentro de las células cancerosas. El cambio metabólico impulsado por las mutaciones de KRAS y BRAF da como resultado cambios en las proteínas asociadas con la glucólisis, la síntesis de serina, la vía de las pentosas fosfato no oxidativa y la utilización de glutamina. Se observaron alteraciones comunes en las células con mutaciones de KRAS y BRAF, así como en los cánceres de colon con mutaciones de KRAS. En las células RKO, los niveles de proteína BRAFV600E están asociados con el grado del efecto de Warburg y los cambios en la abundancia de proteínas, mientras que estos atributos no se correlacionan con los niveles de KRASG13D en las células DLD-1.^[242] Coherente con un sesgo glucolítico, Padder y colaboradores informaron que las células de CRC BRAFV600E exhiben fragmentación mitocondrial mediada por la proteína relacionada con la dinamina 1 (DRP1); notablemente, la supresión de PDK1 redujo la activación de DRP1 y la producción glucolítica, y redujo la proliferación, la clonogenicidad, la invasión y los marcadores de transición epitelio-mesenquimal, lo que indica una vulnerabilidad metabólica-mitocondrial explotable terapéuticamente.^[258] Complementando la evidencia basada en células, el análisis ex vivo de CRC y pólipos resecados reveló que las muestras con mutación en BRAF exhibieron una reducción de la respiración mitocondrial en relación con los tumores de tipo salvaje y cambios en la permeabilidad aparente de la membrana externa mitocondrial, lo que se alinea con un cambio hacia la glucólisis.^[244] Además, las mutaciones de BRAF ocurren en las primeras etapas del CRC serrado, y Rzasa y colaboradores informaron que BRAFV600E interrumpe la homeostasis de las células epiteliales intestinales y perjudica la diferenciación de los enterocitos con el tiempo. Esta mutación conduce a cambios transcripcionales persistentes relacionados con la proliferación y la reprogramación metabólica, así como a un aumento de la biosíntesis de colesterol en las lesiones humanas. Se ha demostrado que la atorvastatina previene la hiperplasia de las criptas intestinales en ratones con mutación en BRAFV600E, lo que sugiere su potencial para abordar el CRC asociado con las mutaciones de BRAF.^[259] En general, la evidencia disponible muestra que el CRC BRAFV600E integra un cambio glucolítico impulsado por DRP1-PDK1 con una activación temprana de la vía del mevalonato-colesterol, lo que revela vulnerabilidades metabólicas dirigibles más allá del control de MAPK. Dada la durabilidad limitada con los regímenes actuales de BRAF-EGFR/MEK y la inmunoterapia, el codirigimiento guiado por biomarcadores de PDK1/dinámica mitocondrial o el eje del mevalonato merece una prueba formal.

Características metabólicas de los subtipos moleculares consensuados (CMS) en el CRC

En el CRC, los subtipos moleculares consensuados (CMS1-4) ofrecen un marco sólido para la estratificación de tumores anclados en perfiles biomoleculares y fenotípicos discriminativos. CMS1 se clasifica como un subtipo inmunitario MSI, marcado por una infiltración y activación sustancial de las células inmunitarias. CMS2, por otro lado, se caracteriza por una activación significativa de las vías de señalización de WNT y MYC.^[260] En contraste, el subtipo molecular consensuado mesenquimal 4 (CMS4) se define por características mesenquimales, un mal pronóstico y un aumento de la infiltración del estroma. Una característica metabólica clave de los tumores CMS4 es la desregulación del metabolismo de los lípidos, lo que contribuye a su fenotipo agresivo. Estudios recientes han demostrado que los tumores CMS4 exhiben una regulación al alza de las enzimas lipolíticas, como la carboxilesterasa 1 (CES1), regulada por factores de transcripción como el factor nuclear hepático 4 alfa (HNF4A) y NF-κB. CES1 cataliza la hidrólisis de los triacilglicéridos intracelulares, promoviendo la FAO y la OXPHOS, particularmente en condiciones de limitación de nutrientes. Este cambio metabólico no solo apoya la producción de energía celular, sino que también evita la acumulación de lípidos tóxicos, protegiendo a las células tumorales de la apoptosis y la ferroptosis. Además, CES1 puede facilitar el intercambio metabólico entre las células de CRC y los adipocitos en microambientes ricos en grasas, lo que apoya aún más la progresión tumoral y la metástasis. Estos hallazgos resaltan la dependencia de los tumores CMS4 de la catabolización de lípidos y sugieren que el direccionamiento de CES1 o las vías de FAO podría ofrecer un prometedor enfoque terapéutico.^[261] Además, CMS3 se reconoce como el subtipo metabólico del CRC, que exhibe alteraciones tanto en el metabolismo de la glucosa como en el de los lípidos. Las investigaciones emergentes indican que la clasificación CMS se puede extender al CRC metastásico, revelando patrones de metástasis y adaptación metabólica específicos del subtipo. Por ejemplo, los tumores CMS3 se observan con mayor frecuencia en las metástasis cerebrales derivadas de los cánceres rectales, mientras que los tumores CMS1 son más comunes en las metástasis hepáticas que se originan en los tumores del colon derecho. Notablemente, las metástasis cerebrales CMS3 exhiben firmas metabólicas distintas en comparación con sus contrapartes primarias, con activación de las vías de OXPHOS, la glucólisis aeróbica y la oxidación de lípidos. Si bien los subtipos CMS son pronósticos en las metástasis hepáticas, no se han observado diferencias significativas en la supervivencia entre los grupos CMS en las metástasis cerebrales. Sin embargo, la estratificación basada en la expresión de los genes metabólicos asociados con CMS3, como PIK3R3, RET, CA8 y UGT8, identificó subgrupos con una supervivencia significativamente peor. Estos hallazgos sugieren que las firmas de genes metabólicos pueden proporcionar un valor pronóstico superior al de la clasificación CMS por sí sola en entornos de metástasis cerebral.^[262] Estos resultados enfatizan la necesidad de una mayor investigación sobre las vulnerabilidades metabólicas de los subtipos de CRC, lo que podría mejorar la precisión terapéutica tanto para el CRC primario como para el metastásico.

Reprogramación metabólica en la metástasis del CRC

En pacientes con CRC, el 90% fallece debido a metástasis.^[263] La metástasis hepática del CRC es un factor importante que contribuye a la mortalidad asociada con el cáncer.^[264] La aldolasa B (ALDOB), que está presente en el intestino y está asociada con la glucólisis, se encuentra sobreexpresada en las metástasis hepáticas del CRC.^[265] Alexander Nguyen y su equipo llevaron a cabo un estudio de detección a gran escala mediante ARN de interferencia para identificar los genes esenciales para la capacidad de las células de CRC de invadir el hígado. Descubrieron que la isoforma de la piruvato quinasa expresada en el hígado y los glóbulos rojos (PKLR) facilita la colonización metastásica de estas células cancerosas. PKLR ayuda a la supervivencia de las células malignas en entornos caracterizados por una alta densidad celular y bajos niveles de oxígeno, típicos del microambiente hepático, que incluye áreas hipóxicas y una intensa actividad metabólica. En estas condiciones, PKLR reduce la actividad glucolítica de la isoforma principal de la piruvato quinasa, PKM2, que puede ser inhibida por las ROS. Esta regulación favorece las respuestas antioxidantes celulares, manteniendo así los niveles de glutatión, un antioxidante esencial, y mejorando la supervivencia de las células cancerosas.^[266],^[267] Más allá de la adaptación glucolítica/redox relacionada con PKLR, las metástasis hepáticas del CRC también participan en una adaptación específica del colesterol: el HGF de los hepatocitos activa c-Met/PI3K/AKT/mTORC, elevando selectivamente la síntesis de colesterol impulsada por SREBP2 en las lesiones hepáticas. Como se resume en la subsección "Posibles aplicaciones clínicas de los biomarcadores del metabolismo lipídico", esta inducción específica del órgano sitúa la biosíntesis del colesterol como un objetivo hepático específico y tratable.^[130] Además, Zhang y colaboradores revelaron que los exosomas que se originan en las células de CRC son cruciales para crear un micromedio premetastásico que facilita la metástasis en el hígado. El HSPC111 de los exosomas mejora el metabolismo de los ácidos grasos de los CAFs derivados de las células estrelladas hepáticas mediante la fosforilación de ACLY, lo que aumenta los niveles de acetil-CoA. Este aumento de la acetil-CoA promueve la secreción del ligando de quimiocina del motivo C-X-C 5 (CXCL5) por parte de los CAFs, lo que impulsa la transición epitelio-mesenquimal y la diseminación del CRC a través del eje CXCL5-CXCR2.^[118] Desde un punto de vista terapéutico, el tratamiento de HSPC111 o de su vía metabólica de ácidos grasos descendente puede ofrecer una estrategia prometedora para interrumpir la metástasis hepática del CRC. Es importante destacar que, si bien Zhang y colaboradores se centraron en la remodelación metabólica del estroma, un trabajo complementario ha demostrado las consecuencias inmunológicas de este eje: en la metástasis hepática del CRC con antecedentes de enfermedad hepática esteatohepatítica no alcohólica, el CXCL5 secretado por las células de Kupffer recluta células supresoras derivadas de la médula ósea CXCR2+, estableciendo un nicho inmunosupresor y haciendo que los tumores sean resistentes a la terapia anti-PD-1. En particular, el bloqueo farmacológico del reclutamiento de células supresoras derivadas de la médula ósea con Reparixina restauró la infiltración de células T CD8+, revirtió la resistencia a los inhibidores de los puntos de control inmunitario e inhibió notablemente las metástasis hepáticas del CRC en modelos preclínicos.^[268] En conjunto, estos hallazgos destacan no solo la reprogramación dual del estroma y el sistema inmunitario mediada por los exosomas y las quimiocinas, sino que también señalan a Reparixina, que ya está disponible como fármaco, como un candidato prometedor para una rápida traslación clínica para superar la resistencia a los inhibidores de los puntos de control inmunitario en la metástasis hepática del cáncer colorrectal. Además de la metástasis hepática, aproximadamente el 4% de los pacientes con CRC experimentan metástasis ovárica.^[269] Los estudios de perfilado unicelular y espacial han demostrado que el nicho metastásico ovárico del CRC (oCRC) contiene un subconjunto de miofibroblastos (RBP1+) que se enriquece específicamente en oCRC. El análisis de los sensores metabólicos indicó una comunicación dominante de l-glutamina desde estos miofibroblastos hasta las células malignas positivas para la farnesil difosfato sintasa (FDPS+); en concordancia, los miofibroblastos RBP1+ expresaron una alta ligasa glutamato-amoniaco (GLUL), mientras que las células tumorales FDPS+ expresaron una GLUL más baja, lo que es consistente con la dependencia de la glutamina exógena. Las células FDPS+ también exhibieron una mayor OXPHOS, glucólisis, metabolismo de la d-glutamina/d-glutamato y actividad del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Funcionalmente, el medio acondicionado de los fibroblastos ováricos humanos aumentó la glutamina intracelular y la proliferación de las células de CRC, efectos atenuados por el inhibidor de ASCT2 (SLC1A5) V-9302.^[4] Estos datos sitúan a oCRC como un nicho en el que los miofibroblastos RBP1+ suministran glutamina (alta GLUL) a las células malignas FDPS+ con una mayor actividad de OXPHOS/glucólisis/TCA. En el futuro, el rastreo de 13C-glutamina en co-cultivos de organoides derivados de pacientes con perturbación genética de GLUL/SLC1A5, la metabolómica espacial y las pruebas farmacológicas del bloqueo de LAT1/SLC1A5 y FDPS/mevalonato serán fundamentales para establecer la causalidad y la capacidad de ser objeto de fármacos. Un biomarcador compuesto (estroma RBP1+ + GLUL estromal + SLC1A5/FDPS tumoral) y los ensayos exploratorios que integren la inhibición de SLC1A5 con los regímenes estándar podrían traducir este acoplamiento metabólico entre el estroma y el tumor en estrategias terapéuticas específicas para oCRC.

Conclusión y perspectivas

En las últimas décadas, se ha establecido que la reconfiguración de las redes bioenergéticas es un factor clave en la iniciación, la progresión y el pronóstico del tumor. Las células tumorales, al remodelar las vías metabólicas, no solo se adaptan al duro microambiente tumoral, sino que también influyen en varias poblaciones celulares dentro de él, incluidos los linfocitos y los fibroblastos, lo que promueve la evasión inmunitaria, la invasión tumoral y la metástasis. La reprogramación metabólica en el CRC, en particular, ha atraído cada vez más la atención como un factor crucial que influye en el comportamiento tumoral.

Actualmente, el aumento de la incidencia en pacientes más jóvenes y la aparición de resistencia al tratamiento en los tumores colorrectales son motivo de gran preocupación, lo que hace que la exploración de nuevos biomarcadores de diagnóstico temprano y estrategias terapéuticas sea particularmente importante.^[270] Aunque se han logrado avances significativos en los últimos años con respecto a la reprogramación metabólica en el CRC, persisten varios desafíos clave. En primer lugar, si bien se reconoce ampliamente que la reprogramación metabólica es una característica crucial del cáncer, nuestra comprensión de sus mecanismos precisos, particularmente en el contexto de los diferentes estadios y tipos de CRC, sigue siendo incompleta. Muchos estudios se encuentran todavía en sus primeras etapas, y la compleja relación entre las vías metabólicas y la biología tumoral no se ha dilucidado por completo. En segundo lugar, el papel de la remodelación metabólica en el microambiente tumoral sigue siendo poco explorado, especialmente en lo que respecta a cómo las células inmunitarias, los fibroblastos y otras células no tumorales regulan la evasión inmunitaria y la metástasis. Esta área requiere una mayor validación experimental. En paralelo, la investigación sobre el metabolismo de las células madre del CRC está todavía en sus primeras etapas, con una falta de modelos experimentales bien establecidos y datos clínicos que respalden su papel en la resistencia a los fármacos y la recurrencia. Además, el estudio de la reprogramación metabólica en los subtipos de CRC MSS ha sido limitado, y persiste un déficit de conocimientos crítico con respecto a las adaptaciones metabólicas que impulsan la progresión tumoral en estos pacientes. El CRC MSS, que representa la mayoría de los casos de CRC, no se ha estudiado en profundidad en términos de sus características metabólicas o su influencia en las respuestas terapéuticas, en particular con respecto a los inhibidores de los puntos de control inmunitario. La escasez de investigación metabólica en el CRC MSS subraya la necesidad de estudios dirigidos que puedan dilucidar las vulnerabilidades metabólicas de este subtipo de CRC más común, con posibles implicaciones para el desarrollo de nuevas intervenciones de precisión y la mejora de las trayectorias clínicas.

En conclusión, la reprogramación metabólica desempeña un papel central no solo en la supervivencia y la proliferación de las células tumorales, sino también en la mediación de fenómenos complejos como la evasión inmunitaria y la metástasis. Las investigaciones posteriores deben dilucidar la lógica molecular que orquesta el metabolismo de las células madre del CRC, explorando cómo estas vías influyen en la iniciación del tumor, la resistencia y la recurrencia. Además, abordar las lagunas de investigación en la caracterización metabólica del CRC MSS será esencial para avanzar en la comprensión y el desarrollo de terapias dirigidas. Al mejorar nuestra comprensión de la remodelación metabólica en el CRC, podemos identificar nuevos objetivos y estrategias terapéuticas, lo que podría mejorar la eficacia del tratamiento y el pronóstico del paciente.

Declaración de contribución de la autoría CRediT

Wen Xiao: Revisión y edición de la redacción, redacción del borrador original. Dan Tan: Conceptualización. Wen Zeng: Supervisión. Xiaoming Nie: Visualización. Mingliang Wang: Revisión y edición de la redacción, administración del proyecto, adquisición de financiación.

Financiación

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 82272633) y la Fundación Provincial de Ciencias Naturales de Jiangxi (China) (No. 20242BAB20426) 10.13039/501100001809 y 10.13039/501100004479.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses financiero o personal conocido que pueda haber influido en el trabajo presentado en este artículo.