Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) han demostrado altas tasas de respuesta en el cáncer colorrectal (CRC) con deficiencia en la reparación de errores (dMMR).
Sin embargo, los hallazgos radiológicos o macroscópicos pueden sugerir la presencia de tumor residual, incluso cuando se ha logrado una respuesta patológica completa (pCR). Presentamos el caso de un CRC dMMR con metástasis hepáticas en el que se confirmó la pCR tanto en el tumor primario como en las lesiones metastásicas después de la terapia preoperatoria con pembrolizumab. Un hombre de 70 años con diabetes mellitus e hipertensión se presentó con anemia y se le diagnosticó cáncer de colon sigmoide. Una evaluación adicional reveló un CRC dMMR cT4aN1M1 con múltiples metástasis hepáticas.
Se realizó una colostomía transversa laparoscópica para tratar la obstrucción relacionada con el tumor. Aunque inicialmente se consideró la resección tanto del tumor primario como de las metástasis hepáticas, se priorizó el tratamiento de la enfermedad cardíaca isquémica mediante una intervención coronaria percutánea, y se administró pembrolizumab durante seis ciclos durante este período. Tras una marcada reducción del tumor primario y las metástasis hepáticas, se realizó una sigmoidectomía asistida por robot seguida de una hepatectomía derecha laparoscópica. Aunque las imágenes preoperatorias y los hallazgos intraoperatorios sugirieron la presencia de tumor residual, el examen patológico reveló la ausencia de células cancerosas viables en ambos sitios.
Este caso destaca la discrepancia entre la enfermedad residual morfológica y la respuesta patológica después de la terapia con ICIs y subraya la importancia de una evaluación integral de la respuesta.
El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer en Japón y se asocia con una alta incidencia y mortalidad. Particularmente en los casos avanzados y metastásicos, la selección del tratamiento tiene un impacto significativo en el pronóstico y la calidad de vida del paciente, lo que hace que la terapia personalizada basada en las características moleculares sea muy deseable. El CCR con deficiencia en la reparación del desajuste (dMMR), un subtipo distinto que representa aproximadamente el 4-5% de los casos de CCR metastásico, se caracteriza por una alteración de la reparación del desajuste del ADN, lo que conduce a una alta carga mutacional tumoral (TMB) y una mayor inmunogenicidad [[1], [2]]. Estos tumores exhiben una notable sensibilidad a los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs), que restauran la actividad inmunitaria antitumoral al bloquear las vías de señalización inmunitaria inhibitoria [[3]-[5]].
Inicialmente, la terapia con ICIs se indicaba principalmente para enfermedades irresecables o recurrentes; sin embargo, el uso neoadyuvante ha demostrado altas tasas de respuesta patológica en el CCR dMMR no metastásico resecable [[5], [6]]. En contraste, la evidencia en la enfermedad en estadio IV con metástasis distantes resecables sigue siendo limitada. Informes recientes también han descrito la respuesta patológica completa (pCR), definida como la ausencia de células tumorales viables en los especímenes resecados, a pesar de las persistentes anomalías en las imágenes o los hallazgos endoscópicos [[7], [8]]. Aquí, presentamos un caso de CCR dMMR en estadio IVa con múltiples metástasis hepáticas, en el que el pembrolizumab preoperatorio logró la pCR tanto en el tumor primario como en las metástasis hepáticas, a pesar de las persistentes lesiones morfológicamente sospechosas.
Presentación del caso
Un hombre de 70 años con antecedentes de diabetes mellitus e hipertensión se presentó con anemia detectada durante un análisis de sangre de rutina. La endoscopia digestiva baja reveló un tumor circunferencial en el colon sigmoide (Figura 1). La biopsia confirmó un adenocarcinoma del colon sigmoide (Figura 2). Debido a la estenosis intestinal causada por el tumor, el paciente fue remitido para un mayor tratamiento. Los hallazgos de laboratorio mostraron anemia con un nivel de hemoglobina de 9,6 g/dL. Los marcadores tumorales estaban marcadamente elevados en la presentación inicial: antígeno carcinoembrionario (CEA) de 595,4 ng/mL y antígeno 19-9 (CA19-9) de 576,8 U/mL. Los hallazgos iniciales de laboratorio se resumen en la Tabla 1. La tomografía computarizada (TC) con contraste reveló un engrosamiento de la pared con contraste en el colon sigmoide (Figura 3a) y múltiples lesiones hipoatenuantes en el lóbulo hepático derecho (Figura 3b). La resonancia magnética (RM) con gadolinio etoxibencilo dietilentriamina pentaacético (Gd-EOB-DTPA) confirmó múltiples metástasis hepáticas. No se identificaron metástasis ganglionares evidentes. Se diagnosticó al paciente con cáncer de colon sigmoide con múltiples metástasis hepáticas, cT4aN0M1a(H3), cEstadio IVa [[9]]. El análisis inmunohistoquímico de las proteínas de reparación del desajuste reveló la pérdida de la expresión de MLH1 y PMS2 (Figuras 4a, 4b), mientras que la expresión de MSH2 y MSH6 se conservó, lo que confirmó el dMMR (Figuras 4c, 4d). HER2 fue negativo y no se detectaron mutaciones en el virus del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS), el homólogo viral del oncogén RAS del neuroblastoma (NRAS) o el protooncogén B-Raf, serina/treonina quinasa (BRAF). Debido a la obstrucción intestinal, se realizó una colostomía transversa laparoscópica. Aunque inicialmente se consideró la resección simultánea del tumor primario y las metástasis hepáticas, la evaluación preoperatoria reveló una enfermedad coronaria triple. Por lo tanto, se priorizó la revascularización coronaria y se inició la inmunoterapia de forma concurrente.
Se administró pembrolizumab (200 mg) cada tres semanas durante seis ciclos. Se realizó una intervención coronaria percutánea con colocación de un stent liberador de fármacos para la coexistente enfermedad cardíaca isquémica. Tras la intervención coronaria percutánea, se continuó con aspirina 100 mg al día sin interrupción durante todo el período perioperatorio, incluidos los procedimientos quirúrgicos posteriores.
Durante el tratamiento con pembrolizumab, se desarrollaron eventos adversos inmunorrelacionados de tipo endocrino. En el momento del tercer ciclo, aproximadamente seis semanas después del inicio del pembrolizumab, el deterioro del control glucémico generó preocupación por la diabetes mellitus dependiente de insulina mediada por el sistema inmunitario, y se inició la terapia con insulina. Posteriormente, se desarrolló insuficiencia suprarrenal después del quinto ciclo, aproximadamente tres meses después del inicio del pembrolizumab, y se inició la sustitución oral de hidrocortisona. Ambas afecciones se controlaron adecuadamente con la sustitución de insulina y glucocorticoides, respectivamente. Se completó el pembrolizumab después del sexto ciclo y no se reanudó posteriormente.
Después del tratamiento con pembrolizumab, los marcadores tumorales disminuyeron marcadamente (CEA: 2,9 ng/mL; CA19-9: 4,6 U/mL). Los cambios cronológicos en los marcadores tumorales séricos se resumen en la Tabla 2. La imagen demostró una marcada reducción tanto del tumor primario como de las lesiones hepáticas. Aunque se observó una respuesta casi completa endoscópicamente, persistió un engrosamiento residual de la pared de la lesión primaria en la TC. La lesión hepática más grande disminuyó de aproximadamente 10,0 cm a 6,5 cm en diámetro máximo, lo que corresponde a una reducción del 35%, aunque persistieron importantes anomalías morfológicas visibles en la TC (Figura 5). La colonoscopia reveló una reducción del tumor y cicatrización en el colon sigmoide (Figura 6). Tras la mejora de la función cardíaca, se realizó una sigmoidocolectomía asistida por robot cuatro meses después del inicio del tratamiento.
La tomografía por emisión de positrones/TC (PET/TC) preoperatoria no mostró captación anormal de fluorodesoxiglucosa en el sitio primario ni evidencia de recurrencia local. Las lesiones hepáticas demostraron una baja captación de fluorodesoxiglucosa, lo que es consistente con los cambios postratamiento y la baja actividad metabólica (Figura 7). La RM con Gd-EOB-DTPA reveló múltiples lesiones hipovasculares predominantemente en los segmentos posteriores, hiperintensidad en T2 y falta de restricción de la difusión en la imagen ponderada en difusión, con valores aumentados del coeficiente de difusión aparente, todo lo cual sugiere una reducción de la viabilidad tumoral. La ecografía con contraste identificó cuatro lesiones metastásicas en el lóbulo hepático derecho; notablemente, la lesión del segmento 7 mostró solo una leve vascularidad periférica sin flujo interno, lo que sugiere una disminución de la viabilidad (Figura 8).
Siete meses después del inicio de la inmunoterapia, se realizó una hepatectomía derecha laparoscópica. El examen histopatológico del tumor primario reveló depósitos de mucina que se extendían hasta la capa subserosa, acompañados de depósitos de colesterol y hemosiderina, microcalcificaciones, infiltración linfocítica, macrófagos espumosos, células gigantes del cuerpo extraño y fibrosis. No se identificaron células cancerosas viables (Figura 9). Los hallazgos patológicos fueron ypT0, ypN0 (0/30), con márgenes de resección proximal y distal negativos. Según la Clasificación Japonesa del Cáncer Colorrectal, Apendicular y Anal, la respuesta histológica se clasificó como Grado 3, lo que corresponde a una respuesta patológica completa [[9]]. De manera similar, las metástasis hepáticas resecadas exhibieron características de regresión tumoral, que incluyen necrosis coagulativa, cambios mixoides, hendiduras de colesterol e infiltración de células inflamatorias (Figura 10). No se detectaron células tumorales viables en las secciones examinadas, lo que confirmó la pCR en las metástasis hepáticas. El paciente permanece libre de recurrencia cinco meses después de la cirugía sin terapia adyuvante y se somete a un seguimiento regular con TC.
Discusión
Este caso representa un ejemplo clínicamente informativo de pCR tanto en el tumor primario como en las metástasis hepáticas después del pembrolizumab preoperatorio para el CCR dMMR en estadio IVa. Es importante destacar que la enfermedad residual aún era fuertemente sospechosa en la imagen preoperatoria y en la inspección macroscópica, especialmente en el hígado, pero el examen histopatológico reveló que no había células tumorales viables en ninguno de los sitios. Por lo tanto, este caso no solo ilustra una respuesta casi completa, sino más bien una notable discrepancia entre las anomalías morfológicas persistentes y la verdadera erradicación patológica del tumor.
En los últimos años, la aparición de los ICIs ha impulsado un cambio terapéutico importante en el CCR dMMR/MSI-H. En el entorno neoadyuvante, principalmente para el CCR dMMR no metastásico resecable, estudios previos han demostrado tasas de respuesta patológica notablemente altas, con pCR lograda en una proporción sustancial de casos resecados [[6], [7], [10]]. Estos resultados superan los esperados con la quimioterapia citotóxica convencional y respaldan el potencial de la inmunoterapia como una estrategia con intención curativa en pacientes seleccionados. Sin embargo, a medida que la eficacia de los ICIs se vuelve cada vez más evidente, la evaluación precisa del tratamiento después del tratamiento se ha convertido en un problema crítico porque la evaluación basada en la morfología convencional no necesariamente refleja la verdadera viabilidad de las lesiones residuales después de la inmunoterapia.
El presente caso ilustra claramente este desafío. Aunque la lesión primaria regresó endoscópicamente y las metástasis hepáticas mostraron una reducción marcada de la actividad metabólica, la TC aún demostró anomalías estructurales residuales sustanciales que sugerían una carga tumoral persistente. En particular, las lesiones hepáticas permanecieron claramente reconocibles como grandes masas residuales en la imagen transversal y también fueron identificables a simple vista en la resección, lo que creó una fuerte impresión clínica de enfermedad metastásica persistente. Sin embargo, el examen histopatológico reveló solo cambios relacionados con el tratamiento, que incluyen necrosis, fibrosis, depósitos de mucina, infiltración de células inflamatorias, hendiduras de colesterol y macrófagos espumosos, sin ninguna célula tumoral viable.
Esta discordancia entre los hallazgos radiológicos o macroscópicos y la respuesta patológica después de la terapia con ICIs se ha informado previamente [[4], [6], [11]]. En particular, un metaanálisis reciente de Xie et al. mostró que la tasa general de discordancia entre las respuestas radiológicas y patológicas después de la inmunoterapia neoadyuvante en el CCR dMMR/MSI-H alcanzó el 59,6% y fue mayor en el cáncer de colon que en el cáncer de recto [[11]]. Estos hallazgos indican que, especialmente en el cáncer de colon, la pCR puede coexistir con lesiones residuales morfológicamente aparentes, lo que destaca las limitaciones de la evaluación radiológica por sí sola. La regresión mediada por el sistema inmunitario puede dejar fibrosis, necrosis, degeneración mucosa e infiltrados inflamatorios, todo lo cual puede imitar el tumor residual en la TC, la RM, la endoscopia e incluso la inspección intraoperatoria. Por lo tanto, la evaluación de la respuesta al tratamiento basada únicamente en la imagen morfológica orientada a RECIST puede ser insuficiente en el entorno de la inmunoterapia [[12]]. El presente caso apoya aún más esta preocupación, ya que las lesiones que parecían morfológicamente residuales no contenían células tumorales viables en el examen histopatológico.
Por esta razón, la evaluación de la respuesta al tratamiento después de la inmunoterapia preoperatoria debe ir más allá del juicio de una sola modalidad. La evidencia acumulada sugiere que la respuesta en el CCR dMMR debe interpretarse utilizando un enfoque multimodal que integre la morfología, el metabolismo, las características tisulares y los hallazgos endoscópicos, en lugar de depender únicamente del cambio de tamaño [[8], [11]]. En el presente caso, la TC sugirió una enfermedad residual persistente, mientras que la PET/TC no mostró una actividad metabólica significativa y la RM y la ecografía con contraste sugirieron una reducción marcada de la viabilidad tumoral. Los hallazgos patológicos finales indican que estas modalidades proporcionaron información complementaria en lugar de redundante, lo que refleja colectivamente el estado biológico del tumor después de la inmunoterapia. Entre estas modalidades, la PET/TC puede resultar especialmente valiosa. En varios tipos de cáncer, se ha informado que la PET/TC contribuye a la evaluación de la respuesta durante la terapia con ICI al evaluar la actividad metabólica residual en lugar de la morfología por sí sola [[13],[14]]. Sin embargo, en el CRC dMMR/MSI-H, los informes que incorporan la PET en la evaluación posterapia inmunitaria siguen siendo limitados, y su función aún no se ha estandarizado. En nuestro caso, la ausencia de una captación significativa de fluorodesoxiglucosa en las lesiones hepáticas concordó más con los hallazgos patológicos finales que las persistentes anomalías estructurales observadas en la TC o en el examen macroscópico. Esto sugiere que la PET/TC puede complementar las pruebas de imagen basadas en la morfología en casos en los que las lesiones siguen siendo visibles a pesar de una profunda respuesta biológica.
Otra implicación importante de este caso se refiere a las futuras estrategias de preservación de órganos, incluida la observación activa. En el cáncer de recto, la observación activa después de una respuesta clínica completa ha ganado cierto grado de aceptación en pacientes cuidadosamente seleccionados [[15],[16]]. En cambio, la observación activa para el cáncer de colon o las lesiones metastásicas después de la inmunoterapia no se ha establecido. El presente caso plantea esta posibilidad, ya que se logró una RCP no solo en el tumor primario, sino también en las metástasis hepáticas, a pesar de la persistencia de lesiones morfológicamente sospechosas. Al mismo tiempo, este caso también destaca por qué la expansión inmediata de la observación activa sería un desafío: cuando la TC y los hallazgos macroscópicos siguen sugiriendo una enfermedad residual considerable, los médicos actualmente tienen una confianza limitada en omitir la resección.
El mayor desarrollo de las estrategias de observación activa en el CRC dMMR requerirá criterios más fiables para distinguir la regresión relacionada con el sistema inmunitario o la cicatriz residual del tumor viable, la aclaración de la seguridad oncológica del tratamiento no quirúrgico para las lesiones metastásicas y protocolos estandarizados de evaluación multimodal de la respuesta que incorporen potencialmente la endoscopia, la TC, la resonancia magnética, la PET/TC y los biomarcadores emergentes. Por lo tanto, aunque este caso sugiere el potencial futuro de la preservación de órganos, debe considerarse como un caso que genera hipótesis en lugar de uno que cambia la práctica en la actualidad.
Dado que se logró una RCP tanto en el tumor primario como en las metástasis hepáticas y que no existe un beneficio establecido de la terapia sistémica postoperatoria en este contexto, no se administró ninguna terapia adyuvante después de la cirugía. Además, la paciente desarrolló diabetes dependiente de la insulina e insuficiencia suprarrenal como irAE. Las irAE endocrinas pueden provocar una disfunción endocrina persistente y requerir un reemplazo hormonal a largo plazo o de por vida [[17]]. En el presente caso, ambas afecciones estuvieron bien controladas con insulina autoadministrada y reemplazo oral de glucocorticoides, y por lo tanto fueron clínicamente manejables. No obstante, la necesidad de un tratamiento y un seguimiento continuos, así como la posible carga de una terapia adicional, se tuvo en cuenta al determinar la estrategia de tratamiento postoperatorio. Por lo tanto, incluso en pacientes que logran una profunda respuesta antitumoral, el posible impacto a largo plazo de la toxicidad endocrina debe equilibrarse con el beneficio terapéutico de la inhibición del punto de control inmunitario.
Una limitación de este caso es el período de seguimiento relativamente corto de cinco meses después de la cirugía. Por lo tanto, la durabilidad a largo plazo de la respuesta patológica y el resultado oncológico siguen siendo inciertos, y se requiere un seguimiento más prolongado.
En general, este caso destaca dos puntos clínicamente importantes. En primer lugar, se puede lograr una RCP incluso en el CRC dMMR en estadio IV con metástasis hepáticas después del pembrolizumab. En segundo lugar, y quizás lo más importante, las lesiones residuales morfológicamente aparentes después de la terapia con ICI no necesariamente indican un tumor viable persistente. En particular, las lesiones que aparecen como masas residuales sustanciales en la TC pueden representar un cambio postratamiento en lugar de un cáncer activo. A medida que la inmunoterapia preoperatoria se aplique de forma más generalizada, la acumulación de casos similares y los estudios prospectivos serán esenciales para refinar la evaluación postratamiento, determinar las indicaciones quirúrgicas y explorar si los pacientes seleccionados pueden ser tratados de forma segura con enfoques de preservación de órganos.
Conclusiones
Este caso demostró una respuesta patológica completa tanto en el tumor primario como en las metástasis hepáticas después del pembrolizumab preoperatorio para el cáncer de colon sigmoide dMMR en estadio IVa. Las anomalías morfológicas residuales después de la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario pueden representar cambios relacionados con el tratamiento en lugar de un tumor viable. Sin embargo, este único caso no establece métodos óptimos de evaluación de la respuesta, indicaciones quirúrgicas o la seguridad de las estrategias de preservación de órganos. En la actualidad, cuando las lesiones residuales siguen siendo visibles en las pruebas de imagen, la confirmación patológica sigue siendo el método más fiable para determinar la verdadera respuesta completa. Por lo tanto, la observación activa u otras estrategias no quirúrgicas deben considerarse como casos que generan hipótesis en lugar de casos que cambian la práctica hasta que se establezcan criterios fiables para identificar la respuesta patológica completa sin resección. Se necesita una mayor acumulación de casos similares y un seguimiento más prolongado para refinar la evaluación de la respuesta y determinar las indicaciones quirúrgicas adecuadas después de la inmunoterapia en el CRC dMMR.
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