La señalización de Wnt controla el desarrollo celular mediante la regulación de los niveles de {beta}-catenina, un factor de transcripción y una proteína de adhesión. El gen supresor tumoral Adenomatous Polyposis coli (APC) es un regulador negativo de la señalización de Wnt que actúa interactuando con múltiples proteínas en el complejo de destrucción para promover la degradación de {beta}-catenina. Las mutaciones en APC provocan una desregulación de la señalización de Wnt/{beta}-catenina, lo que contribuye al desarrollo de varios tipos de cáncer, especialmente cáncer colorrectal. Los tumores no presentan una mutación completa en APC; en cambio, acumulan proteínas truncadas.
Muchas proteínas APC están truncadas entre las repeticiones de 20 aminoácidos, segunda y tercera, una región conocida como el dominio de inhibición de {beta}-catenina (CID), que es esencial para la destrucción de {beta}-catenina, pero su mecanismo de acción no está claro. Aquí, descubrimos que las quinasas dependientes de la ciclina y GSK3{beta} fosforilan la región CID de APC in vitro. Esto permite que el CID de APC se una al componente de la ligasa de ubiquitina E3 {beta}-TrCP1 de forma dependiente de la fosforilación, y esto, a su vez, regula la velocidad de la ubiquitilación de {beta}-catenina. La unión de {beta}-TrCP1 al CID fosforilado favorece la retención y estabilización de la ligasa E3 SCF {beta}-TrCP1 en el complejo de destrucción y garantiza que SCF {beta}-TrCP1 permanezca disponible para la ubiquitilación de {beta}-catenina.
Estos hallazgos proporcionan un mecanismo para el papel vital de la región CID de APC en la destrucción de {beta}-catenina.
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