El análisis específico por tipo de cáncer de las mutaciones en los reguladores de la cromatina identifica conjuntos de genes recurrentes y que aparecen de forma conjunta, asociados con una mejor supervivencia tras la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario.

Las mutaciones en los genes reguladores de la cromatina (CR) son frecuentes en diversos tipos de cáncer humano y se han asociado con un aumento de la carga mutacional tumoral (TMB) y una mejor respuesta al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). En el presente estudio, utilizando cohortes de descubrimiento y validación independientes, analizamos estas asociaciones a nivel de los diferentes tipos de cáncer e investigamos si surgen patrones de mutación compartidos en los genes CR en el cáncer colorrectal, el melanoma, el carcinoma de células renales, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer de vejiga, el cáncer esofagogástrico, el adenocarcinoma pancreático, el cáncer de próstata y el cáncer de mama. Para cada tipo de cáncer, identificamos un conjunto distinto de genes CR pro-supervivencia, cuyas mutaciones se asociaron con una mejor supervivencia tras el tratamiento con ICI.

Además, identificamos un subconjunto de genes CR recurrentes que se asociaron con mejores resultados con ICI en muchos tipos de cáncer, aunque la magnitud de la asociación varió entre los diferentes cánceres. La coocurrencia de mutaciones en dos o más genes CR se asoció con una mayor mejora de la supervivencia, mientras que varios genes CR individuales mostraron asociaciones particularmente sólidas con resultados favorables con ICI. En los diferentes tipos de cáncer, los grupos con alteraciones en los genes CR mostraron consistentemente una TMB más alta que sus correspondientes grupos sin alteraciones en los genes CR. El análisis de deconvolución basado en la transcriptómica reveló además diferencias específicas del tipo de cáncer en el microambiente tumoral asociadas con las mutaciones en los genes CR.

En conjunto, estos hallazgos demuestran tanto patrones específicos del cáncer como recurrentes de mutaciones en los genes CR asociados con mejores resultados tras el tratamiento con ICI y establecen además una relación entre las alteraciones en los genes CR, el aumento de la TMB y la respuesta a los ICI.