ARN no codificante largo GAS6-AS1 y sus mecanismos moleculares en el cáncer humano (Revisión).

Cada vez hay más evidencia que indica que los ARN no codificantes largos (lncRNAs) desempeñan diversos roles en múltiples etapas de la biología celular normal y en los procesos patológicos (^[1]). Los lncRNAs son transcritos que superan los 200 nucleótidos de longitud y que no pueden codificar proteínas debido a la ausencia de marcos de lectura abiertos (^[2]). A diferencia de los ARN mensajeros tradicionales, los lncRNAs no funcionan principalmente a través de la traducción de proteínas, sino que regulan la expresión génica y el comportamiento celular a través de diversos mecanismos moleculares. Se ha demostrado que los lncRNAs participan en la remodelación de la cromatina, la regulación transcripcional, el procesamiento postranscripcional, la estabilidad del ARN y la modificación de proteínas, influyendo así en múltiples procesos fisiológicos y patológicos (^[3]). En los últimos años, con el rápido desarrollo de las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento y el análisis bioinformático, los investigadores han identificado numerosos lncRNAs asociados con enfermedades humanas, especialmente tumores malignos. El cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo, y a pesar de los considerables avances en el diagnóstico y el tratamiento, el pronóstico de numerosos tumores avanzados sigue siendo insatisfactorio. La iniciación y la progresión del tumor implican interacciones complejas entre oncogenes, genes supresores de tumores, vías de señalización y el microambiente tumoral. Cada vez hay más estudios que confirman que los lncRNAs están profundamente implicados en la tumorigénesis, la metástasis, la resistencia terapéutica, la evasión inmunitaria y la reprogramación metabólica. Por lo tanto, los lncRNAs han atraído una gran atención como nuevos biomarcadores y objetivos terapéuticos.

El ARN antisentido específico para el crecimiento 6 (GAS6-AS1) es un lncRNA ubicado en el cromosoma 13q34 y transcrito en sentido contrario al gen GAS6. Comprende cinco exones y produce un transcrito de aproximadamente 902 nucleótidos. Como transcrito antisentido, GAS6-AS1 puede regular su gen correspondiente, GAS6, formando un dúplex de ARN, modulando así la expresión de GAS6 y la señalización AXL aguas abajo de forma dependiente del contexto. Además de este mecanismo dependiente de GAS6, GAS6-AS1 también puede funcionar de forma independiente a través de redes de ARN endógenos competitivos (ceRNA) e interacciones con proteínas o factores de transcripción que se unen al ARN (^[4]). La evidencia emergente indica que GAS6-AS1 participa en la regulación de la proliferación, la migración, la invasión, la transición epitelio-mesenquimal (EMT), la glucólisis y la resistencia a los fármacos en varios tumores (^[4-8]). Además, GAS6-AS1 exhibe funciones biológicas específicas del tipo de cáncer. En la mayoría de las neoplasias malignas, GAS6-AS1 funciona como un lncRNA oncogénico que promueve la progresión del tumor, mientras que en el adenocarcinoma de pulmón (LUAD), puede exhibir propiedades supresoras de tumores. Además, la expresión anormal de GAS6-AS1 está significativamente asociada con las características clinicopatológicas, incluido el estadio del tumor, la metástasis en los ganglios linfáticos, la recurrencia y la supervivencia general. Por lo tanto, GAS6-AS1 puede servir no solo como un biomarcador molecular para el diagnóstico temprano del tumor y la predicción del pronóstico, sino también como un objetivo prometedor para la terapia de precisión. Actualmente, los mecanismos subyacentes a la progresión del tumor mediada por GAS6-AS1 se están elucidando gradualmente. GAS6-AS1 puede funcionar como un ceRNA al secuestrar microARN (miARN) supresores de tumores y regular los genes diana aguas abajo. También puede interactuar con proteínas que se unen al ARN y factores de transcripción para modular las vías de señalización implicadas en el desarrollo del tumor. Estas vías incluyen la señalización Wnt/β-catenina, la señalización AXL y las vías metabólicas de la glucosa. A través de estos mecanismos, GAS6-AS1 influye en múltiples fenotipos malignos de las células tumorales. En particular, los estudios han revelado funciones adicionales de GAS6-AS1 en la quimiorresistencia y en las complejas redes reguladoras mediadas por ceRNA y proteínas que se unen al ARN, lo que destaca aún más la necesidad de una síntesis actualizada y enfocada de este lncRNA (^[4],^[9]). Por lo tanto, esta revisión resume específicamente la evidencia actual con respecto a la expresión aberrante, las funciones biológicas, las redes reguladoras moleculares y la importancia clínica de GAS6-AS1 en diferentes cánceres. También se discutió su potencial valor como biomarcador diagnóstico y pronóstico y como objetivo terapéutico, así como los desafíos actuales y las direcciones futuras para su traslación clínica.

2. Características del lncRNA GAS6-AS1

Los lncRNAs desempeñan un papel crucial en la regulación de la expresión génica tanto a nivel transcripcional como postranscripcional (^[9],^[10]). Estudios previos han demostrado que los lncRNAs pueden ejercer efectos supresores de tumores u oncogénicos a través de diversos mecanismos, incluida la unión molecular y la regulación postranscripcional (^[11-16]). Es importante destacar que sus patrones de expresión específicos de tejido y contexto hacen que los lncRNAs sean candidatos atractivos para el diagnóstico y la evaluación del pronóstico del cáncer. GAS6-AS1 es un lncRNA asociado al cáncer que se identificó recientemente y que desempeña un papel importante en los tumores malignos y puede servir como un biomarcador potencial para el diagnóstico y el pronóstico del cáncer (^[5]). GAS6-AS1 está ubicado en el cromosoma 13q34 y se transcribe en sentido contrario al gen GAS6. Tiene cinco exones y genera un único transcrito variante, que está compuesto por un lncRNA de 902 nt (Fig. 1) (^[4]). Para investigar en profundidad la estructura secundaria del lncRNA GAS6-AS1, este estudio utilizó los Servicios web de ViennaRNA (http://rna.tbi.univie.ac.at/forna/) para visualizarlo utilizando la predicción y visualización de la estructura secundaria del ARN (Fig. 2). El análisis de la localización subcelular reveló una discrepancia aparente entre las diferentes plataformas de predicción. lncLocator (http://www.csbio.sjtu.edu.cn/bioinfo/lnclocator/) predijo que GAS6-AS1 se localiza preferentemente en el citoplasma (puntuación: 0,688; Tabla I), mientras que el análisis de lncATLAS (http://lncatlas.crg.eu/) basado en datos de secuenciación de ARN de múltiples líneas celulares humanas indicó un enriquecimiento relativo en el núcleo. Esta inconsistencia puede deberse a diferencias en las estrategias analíticas subyacentes. lncLocator es una herramienta de predicción integrada de aprendizaje automático basada en características derivadas de la secuencia, mientras que lncATLAS refleja perfiles de secuenciación de ARN generados experimentalmente a partir de contextos celulares específicos. Por lo tanto, la localización predicha de GAS6-AS1 puede no representar una característica universal, sino más bien un patrón dependiente del contexto influenciado por el tipo de célula, el origen del tumor, el estado de diferenciación y el entorno regulador intracelular. En consonancia con este concepto, los estudios experimentales han informado sobre diversas distribuciones subcelulares de GAS6-AS1. En las células de LUAD, GAS6-AS1 se detectó predominantemente en el núcleo, donde interactuó con el factor de transcripción E2F1 para regular la transcripción del transportador de glucosa 1 (GLUT1) (^[6]). Por el contrario, los estudios en cáncer de colon (CRC) y leucemia mieloide aguda (AML) demostraron que GAS6-AS1 se distribuyó tanto en los compartimentos nucleares como citoplasmáticos, lo que permitió distintos mecanismos reguladores, incluida la unión de miARN y la regulación mediada por proteínas que se unen al ARN (^[5],^[7]). Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 no posee una localización subcelular fija; en cambio, su distribución intracelular puede determinar su modo funcional en diferentes contextos tumorales (Fig. 3). El enriquecimiento citoplasmático puede facilitar la regulación postranscripcional mediada por ceRNA, mientras que la localización nuclear puede respaldar la regulación transcripcional o las interacciones con las proteínas de unión al ARN nuclear. Se requiere una validación experimental adicional utilizando enfoques de fraccionamiento e imagen específicos del tipo de célula para definir completamente el panorama de localización dinámica de GAS6-AS1. El análisis estructural de los lncRNAs es importante porque sus funciones biológicas están estrechamente asociadas con sus estructuras secundaria y terciaria, que influyen en sus interacciones con las proteínas que se unen al ARN y otros ácidos nucleicos. GAS6-AS1 regula los niveles de GAS6 a nivel transcripcional o de traslación, aumentando así la expresión de AXL de forma dependiente del contexto tumoral y activando la vía de señalización AXL. GAS6 es una proteína dependiente de la vitamina K y un ligando de alta afinidad para la tirosina quinasa del receptor AXL (^[17]). Estructuralmente, GAS6 comprende un dominio de ácido γ-carboxiglutámico, cuatro dominios similares al factor de crecimiento epidérmico y dos dominios similares a la laminina G (^[18]). El eje de señalización GAS6/AXL regula múltiples procesos relacionados con el cáncer, incluida la proliferación celular, la migración, la apoptosis, la angiogénesis, la regulación inmunitaria y la resistencia a los fármacos (^[19]), lo que sugiere que GAS6-AS1 puede influir en la progresión del tumor mediante la modulación de GAS6. La evidencia actual indica que GAS6-AS1 participa en la patogénesis del cáncer a través de mecanismos dependientes y independientes de GAS6 (^[20]). En los mecanismos dependientes de GAS6, GAS6-AS1 regula la expresión y la actividad de GAS6 y, posteriormente, activa las vías de señalización aguas abajo. Por el contrario, los mecanismos independientes de GAS6 implican la red ceRNA, la regulación transcripcional y las interacciones con las proteínas que se unen al ARN. Estos diversos mecanismos explican el amplio espectro funcional de GAS6-AS1 en diferentes tipos de tumores. Un análisis que utiliza la base de datos en línea Gene Expression Profiling Interactive Analysis (GEPIA) (http://gepia.cancer-pku.cn/) reveló que la expresión de GAS6-AS1 varía significativamente en varios cánceres (Fig. 4). El lncRNA GAS6-AS1 se sobreexpresa en numerosos cánceres humanos y representa un candidato prometedor entre los lncRNAs asociados al tumor. Su patrón de expresión varía en los tejidos y las líneas celulares tumorales, lo que sugiere que GAS6-AS1 puede tener funciones biológicas dependientes del contexto. Además, la asociación entre la expresión de GAS6-AS1 y las características clinicopatológicas indica que puede servir como un biomarcador clínicamente valioso.

3. Mecanismo de acción del lncRNA GAS6-AS1 en los tumores

El lncRNA GAS6-AS1 regula la iniciación y la progresión del tumor principalmente al funcionar como un ceRNA que modula la actividad del miARN y las vías de señalización aguas abajo. Según la hipótesis ceRNA, los lncRNAs pueden unirse competitivamente a los miARN a través de los elementos de respuesta del miARN, evitando así que los miARN supriman sus ARNm diana. A través de este mecanismo, GAS6-AS1 regula indirectamente la expresión de múltiples oncogenes y genes supresores de tumores. En múltiples neoplasias malignas, GAS6-AS1 promueve la proliferación, la migración, la invasión, la EMT y el crecimiento de las células cancerosas al secuestrar los miARN supresores de tumores, incluidos miR-370-3p, miR-1296-5p, miR-215-5p, miR-585 y miR-324-3p, aumentando así la expresión de los genes diana, como el que contiene el motivo de tríada 14 (TRIM14), el factor de transcripción SRY-box 9 (SOX9), el factor de iniciación de la traducción eucariota 5A2 (EIF5A2), la tetraspanina 3 (TSPAN3) y el asociado a la espermatogénesis 2 (SPATA2). Por el contrario, en LUAD, GAS6-AS1 funciona como un supresor de tumores a través del eje GAS6-AS1/miR-24-3p/GTPasa del miembro 6 de la familia de proteínas de unión a nucleótidos asociadas a la inmunidad (GIMAP6), donde GAS6-AS1 secuestra miR-24-3p y aumenta la expresión de GIMAP6, suprimiendo así la progresión del tumor (^[21]). Además, GAS6-AS1 puede interactuar con las proteínas que se unen al ARN para mejorar la estabilidad del ARNm y activar las vías de señalización oncogénicas, como la vía Wnt/β-catenina. Es importante destacar que los efectos biológicos de GAS6-AS1 son muy dependientes del contexto y están determinados por las redes reguladoras aguas abajo específicas que participan en diferentes entornos tumorales. Esta diversidad funcional destaca la complejidad de la regulación mediada por GAS6-AS1 en la biología del cáncer. En conjunto, GAS6-AS1 influye en la progresión del tumor a través de las redes reguladoras mediadas por miARN y representa un biomarcador y un objetivo terapéutico potencial en diversos cánceres (Fig. 5, Tabla II).

Redes dependientes de ceRNA de GAS6-AS1. GAS6-AS1 y CRC

El CRC es uno de los cánceres más diagnosticados a nivel mundial y representa una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer, según GLOBOCAN 2022 (^[22]). La incidencia de CRC ha aumentado constantemente en las últimas décadas debido a cambios en los hábitos alimenticios, el estilo de vida, la obesidad y el envejecimiento de la población. El CRC carece de manifestaciones clínicas distintas, por lo que la mayoría de los pacientes son diagnosticados en una etapa avanzada, lo que resulta en malos resultados de supervivencia, particularmente en pacientes diagnosticados en etapas avanzadas (^[23]). Por lo tanto, identificar nuevos biomarcadores moleculares y dianas terapéuticas es particularmente importante para mejorar los resultados de los pacientes. Chen et al (^[5]) encontraron que GAS6-AS1 está sobreexpresado en el CRC y se correlaciona positivamente con la progresión tumoral y el mal pronóstico. La alta expresión de GAS6-AS1 se asocia con un mayor tamaño tumoral, metástasis en los ganglios linfáticos, etapa TNM avanzada y un tiempo de supervivencia más corto. Los estudios funcionales demostraron que GAS6-AS1 regula la proliferación, la migración, la invasión y la EMT de las células de CRC in vitro, al tiempo que induce el crecimiento y la metástasis del CRC in vivo (^[5]). La EMT es un proceso biológico crucial durante la metástasis tumoral, y GAS6-AS1 parece contribuir significativamente a este proceso. La validación experimental confirma que GAS6-AS1 ejerce su función oncogénica uniéndose competitivamente a miR-370-3p y miR-1296-5p, aumentando así la expresión de TRIM14. TRIM14 es un importante regulador involucrado en la inmunidad innata, la proliferación celular y la progresión tumoral. Tanto GAS6-AS1 como TRIM14 interactúan con fused in sarcoma (FUS), y GAS6-AS1 estabiliza el ARNm de TRIM14 mediante la reclutación de FUS. Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 no solo regula la expresión génica a través de mecanismos de ceRNA, sino que también modula la estabilidad del ARNm a través de proteínas de unión al ARN. En general, la red reguladora GAS6-AS1/miR-370-3p/miR-1296-5p/TRIM14 desempeña un papel crucial en la progresión del CRC. Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 puede servir como un nuevo biomarcador y una nueva diana terapéutica para el CRC.

GAS6-AS1 y LUAD. El cáncer de pulmón representa una importante carga de cáncer a nivel mundial y fue el cáncer más frecuentemente diagnosticado y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo en 2022, con aproximadamente 2,5 millones de nuevos casos y 1,8 millones de muertes (^[22]). El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) se puede clasificar además en LUAD y carcinoma de células escamosas de pulmón (^[24]). En los últimos años, la incidencia de LUAD ha ido en aumento. Aunque los avances en cirugía, terapia dirigida, inmunoterapia, radioterapia y quimioterapia han mejorado los resultados clínicos, la tasa de supervivencia general sigue siendo inferior al 25% (^[25]). Wang et al (^[21]) encontraron que GAS6-AS1 estaba significativamente disminuido en todas las líneas celulares de LUAD. Los pacientes con baja expresión de GAS6-AS1 mostraron una peor supervivencia general. La sobreexpresión de GAS6-AS1 inhibió la proliferación, la migración y la invasión celular, al tiempo que promovió la apoptosis in vitro. La sobreexpresión de GAS6-AS1 también suprimió la progresión tumoral. Estos hallazgos indican que GAS6-AS1 funciona como un supresor tumoral en LUAD, lo que difiere de su papel oncogénico en muchos otros tipos de cáncer. Para dilucidar el mecanismo funcional de GAS6-AS1 en LUAD, los investigadores utilizaron análisis bioinformáticos para identificar una interacción entre miR-24-3p y GAS6-AS1. Además, se descubrió que miR-24-3p se dirige a GIMAP6 en las células de LUAD. GIMAP6 participa en la regulación inmunitaria y la supervivencia celular. Por lo tanto, GAS6-AS1 puede suprimir la progresión tumoral a través del eje miR-24-3p/GIMAP6. Estos resultados sugieren que la restauración de la expresión de GAS6-AS1 puede representar una prometedora estrategia terapéutica para LUAD. En consecuencia, GAS6-AS1 puede representar un posible biomarcador diagnóstico y una diana terapéutica para LUAD.

GAS6-AS1 y cáncer de mama (BRCA). BRCA es uno de los cánceres más prevalentes en todo el mundo y representa el cáncer más comúnmente diagnosticado en las mujeres. Según GLOBOCAN 2022, se produjeron aproximadamente 2,3 millones de nuevos casos y 666 000 muertes por BRCA femenino a nivel mundial (^[22]). La metástasis tumoral y la recurrencia siguen siendo importantes desafíos en el manejo de BRCA (^[26]). Por lo tanto, identificar los mecanismos moleculares que subyacen a la progresión de BRCA es esencial para mejorar las estrategias de tratamiento. Wu et al (^[27]) investigaron el papel de GAS6-AS1 y sus posibles mecanismos en la progresión de BRCA a través de experimentos funcionales. La reducción de GAS6-AS1 redujo significativamente la proliferación y la capacidad de formación de colonias de las células de BRCA. Además, GAS6-AS1 mejora la expresión de SOX9 al aislar miR-215-5p como un competidor de ARN endógeno. SOX9 es un factor de transcripción involucrado en el mantenimiento de las células madre, la diferenciación y la progresión tumoral. El impacto de la disminución de GAS6-AS1 en los fenotipos malignos de BRCA se puede mitigar inhibiendo miR-215-5p o restaurando SOX9. Estos hallazgos indican que GAS6-AS1 promueve la progresión de BRCA a través del eje GAS6-AS1/miR-215-5p/SOX9. Además, esta vía de señalización puede contribuir a la agresividad tumoral y la metástasis. Por lo tanto, GAS6-AS1 actúa como un lncRNA que impulsa el tumor en BRCA y regula la progresión de BRCA a través del eje miR-215-5p/SOX9. El eje GAS6-AS1/miR-215-5p/SOX9 representa una diana potencialmente eficaz para el tratamiento y el manejo del cáncer.

GAS6-AS1 y carcinoma hepatocelular (CHC). El CHC es uno de los tumores malignos más comunes y agresivos en los humanos, con una alta tasa de incidencia (^[28]). La infección crónica por el virus de la hepatitis, el abuso de alcohol, la exposición a aflatoxinas y los trastornos metabólicos son los principales factores de riesgo para el desarrollo de CHC. Actualmente, la resección quirúrgica, la ablación por radiofrecuencia y el trasplante hepático son las principales modalidades de tratamiento para el CHC (^[29]). A pesar de las mejoras significativas en los métodos de diagnóstico y los enfoques terapéuticos para el CHC, su manejo clínico sigue siendo subóptimo (^[30]). Un estudio informó que los pacientes con CHC que presentaban una alta expresión de GAS6-AS1 demostraron una supervivencia general significativamente más corta en comparación con aquellos con baja expresión de GAS6-AS1 (^[31]). La reducción de GAS6-AS1 in vitro inhibe la proliferación, la formación de colonias, la migración y la invasión de las células de CHC, promueve la apoptosis in vitro y reduce el crecimiento tumoral in vivo. Estos hallazgos indican que GAS6-AS1 desempeña un papel oncogénico crítico en la progresión del CHC. Se ha validado que GAS6-AS1 es un ceRNA para miR-585, lo que aumenta la expresión de EIF5A2. Se sabe que EIF5A2 promueve la progresión tumoral, la metástasis y la resistencia a los fármacos en varios cánceres. Los experimentos han confirmado la correlación entre GAS6-AS1, miR-585 y EIF5A2 en las células de CHC (^[31]). Por lo tanto, la vía GAS6-AS1/miR-585/EIF5A2 desempeña un papel crucial en la progresión del CHC y promete ser una posible diana terapéutica para el tratamiento del CHC.

GAS6-AS1 y LMA. La LMA es una neoplasia hematológica heterogénea caracterizada por una rápida proliferación celular, un curso clínico agresivo y un mal pronóstico (^[32]). Aunque los avances en la quimioterapia y el trasplante de células madre hematopoyéticas han mejorado la supervivencia en ciertos pacientes, la recaída y la resistencia al tratamiento siguen siendo importantes obstáculos. Lei et al (^[33]) encontraron que GAS6-AS1 y TSPAN3 estaban sobreexpresados en pacientes pediátricos con LMA y células leucémicas, mientras que la expresión de miR-370-3p estaba disminuida. In vitro, la reducción de GAS6-AS1 inhibió la viabilidad, la migración y la invasión de las células de LMA. Además, GAS6-AS1 regula la expresión de miR-370-3p, y TSPAN3 se identificó como una diana de miR-370-3p. Además, la sobreexpresión de miR-370-3p suprime la expresión de la proteína TSPAN3. Los experimentos han demostrado que la inhibición de miR-370-3p o la sobreexpresión de TSPAN3 atenúan el efecto inhibidor de la reducción de GAS6-AS1 en las células de LMA. Estos hallazgos indican que GAS6-AS1 contribuye a la progresión de la LMA a través del eje miR-370-3p/TSPAN3. Por lo tanto, GAS6-AS1 promete ser una nueva diana terapéutica para la LMA pediátrica.

GAS6-AS1 y cáncer de ovario (CO). El CO es uno de los cánceres ginecológicos más letales, caracterizado por síntomas clínicos vagos y altas tasas de recurrencia y mortalidad (^[34]). La mayoría de las pacientes con CO son diagnosticadas en etapas avanzadas porque la enfermedad en etapa temprana a menudo carece de síntomas evidentes. Aunque los enfoques de diagnóstico y tratamiento para el CO han mejorado, el pronóstico sigue siendo desfavorable (^[22]). Actualmente, los biomarcadores para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer han atraído una atención significativa, pero los biomarcadores para el diagnóstico o el pronóstico del CO siguen siendo escasos y carecen de suficiente sensibilidad y especificidad (^[34]). Un estudio encontró que GAS6-AS1 está altamente expresado en los tejidos y las células de CO. La reducción de GAS6-AS1 redujo la proliferación, la invasión y las capacidades de metástasis de las células de CO, al tiempo que promovió la apoptosis (^[20]). Además, la reducción de GAS6-AS1 también aumentó la expresión de miR-370-3p en las células de CO. Por lo tanto, la reducción de GAS6-AS1 puede suprimir la expresión de SPATA2 al aumentar miR-370-3p, inhibiendo así la proliferación, la migración, la invasión y la EMT de las células SKOV3, al tiempo que promueve la apoptosis. Sin embargo, estos hallazgos se basaron principalmente en ensayos funcionales en una sola línea celular de cáncer de ovario (SKOV3) y carecieron de validación in vivo; por lo tanto, se necesitan más estudios que utilicen líneas celulares de cáncer de ovario adicionales, modelos animales y muestras clínicas para determinar la aplicabilidad más amplia de este mecanismo en diferentes subtipos de CO.

GAS6-AS1 y glioma. El glioma es el tumor cerebral primario maligno más común, caracterizado por altas tasas de incidencia y recurrencia (^[35]). Debido al patrón de crecimiento invasivo del glioma y la presencia de la barrera hematoencefálica, el tratamiento eficaz sigue siendo un desafío. El pronóstico de los pacientes con glioma de alto grado sigue siendo desfavorable a pesar de la terapia multimodal. Un estudio encontró que GAS6-AS1 está altamente expresado en los tejidos de glioma. GAS6-AS1 se dirige a miR-324-3p para activar la vía Wnt/β-catenina, promoviendo así la proliferación y la invasión de las células T98G y reduciendo la radiosensibilidad (^[20],^[35]). La vía Wnt/β-catenina es una importante vía de señalización involucrada en la progresión tumoral, el mantenimiento de las células madre y la resistencia a la terapia. Al activar esta vía, GAS6-AS1 contribuye a la malignidad y la radioresistencia del glioma. Este mecanismo puede representar una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento del glioma. Sin embargo, las conclusiones mecanicistas se basaron principalmente en experimentos realizados en células T98G y se necesita una validación adicional en líneas celulares de glioma adicionales y subtipos moleculares para establecer la generalización de estos hallazgos.

Cabe destacar que miR-370-3p emerge como un nodo regulador descendente recurrente de GAS6-AS1 en diferentes tipos de cáncer. Se ha informado que GAS6-AS1 actúa como una "esponja" de miR-370-3p en CRC, LMA y CO, al tiempo que regula diferentes dianas descendentes, que incluyen TRIM14, TSPAN3 y SPATA2, respectivamente. Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 puede utilizar un nodo de miRNA compartido para controlar los efectores descendentes específicos del tumor, lo que destaca la naturaleza contextual y multicapa de la regulación de ceRNA mediada por GAS6-AS1.

Mecanismos de unión directa a proteínas y regulación transcripcional de GAS6-AS1. Eje GAS6-AS1/proteína de unión a poly(rC)-1 (PCBP1)/componente 3 del complejo de mantenimiento de minicromosomas (MCM3) en la resistencia a la quimioterapia en el CRC.

En los últimos años, los lncARN han surgido como reguladores clave en diversos procesos fisiopatológicos, incluida la resistencia al 5-fluorouracilo (5-FU). La quimiorresistencia es un factor importante que limita la eficacia del tratamiento del cáncer y contribuye a un mal pronóstico en pacientes con CCRC. Zhu et al (^[8]) confirmaron, mediante secuenciación de ARN (RNA-seq) combinada con análisis de redes de correlación de genes ponderadas, que GAS6-AS1 está estrechamente asociado con el grado de regresión tumoral y puede servir como un indicador sensible para predecir el pronóstico en pacientes con CCRC. In vitro, GAS6-AS1 aumentó la CI50 de 5-FU y mejoró la proliferación celular, mientras que in vivo, redujo la eficacia terapéutica de 5-FU y promovió el crecimiento tumoral. En las células de CCRC, GAS6-AS1 interactúa directamente con PCBP1 y recluta a PCBP1 en el ARNm de MCM3, mejorando así la estabilidad del ARNm de MCM3 y, en consecuencia, aumentando la expresión de MCM3. Este mecanismo regulador GAS6-AS1/PCBP1/MCM3 contribuye a la resistencia al 5-FU, la proliferación celular y la progresión del ciclo celular en G1/S en el CCRC. Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 promueve la progresión tumoral no solo a través de mecanismos de ceARN, sino también a través de interacciones directas con proteínas de unión al ARN involucradas en la replicación del ADN y la regulación del ciclo celular. Por lo tanto, GAS6-AS1 puede servir como un biomarcador fiable y un posible objetivo terapéutico para la terapia combinada en el CCRC.

Regulación de la señalización GAS6/AXL por GAS6-AS1 en el cáncer gástrico (CG). El CG sigue siendo una importante carga para la salud mundial, ocupando el quinto lugar a nivel mundial tanto en incidencia de cáncer como en mortalidad relacionada con el cáncer, según GLOBOCAN 2022 (^[22]), y su incidencia está aumentando rápidamente. Los factores ambientales, la infección por Helicobacter pylori, los hábitos alimenticios y la susceptibilidad genética contribuyen al desarrollo del CG. Al igual que otros cánceres humanos, el CG es una enfermedad compleja que involucra procesos biológicos y alteraciones genéticas (^[36]). Zhang et al (^[4]) encontraron que GAS6-AS1 está sobreexpresado en los tejidos de CG y está asociado con un CG avanzado. GAS6-AS1 promueve la proliferación, migración e invasión celular in vitro al facilitar la entrada en la fase S, y mejora el crecimiento de tumores xenógenos in vivo. Es importante destacar que se ha informado que GAS6-AS1 forma un dúplex de ARN con el transcrito de GAS6, aumentando así la expresión de GAS6 y activando posteriormente la señalización AXL. Esta interacción es consistente con un mecanismo regulador postranscripcional; sin embargo, aún no se ha determinado por completo si el dúplex de ARN mejora principalmente la estabilidad del ARNm de GAS6 o la eficiencia de la traducción. La vía de señalización AXL desempeña un papel importante en la proliferación tumoral, la invasión, la EMT, la angiogénesis, la evasión inmune y la resistencia terapéutica (^[4]). Este hallazgo establece la primera relación entre la expresión de GAS6-AS1 y la tumorigénesis y progresión del CG, lo que sugiere que GAS6-AS1 puede servir como un nuevo marcador diagnóstico y biomarcador terapéutico para el CG.

Eje GAS6-AS1/E2F1/GLUT1 en LUAD. La proliferación y el crecimiento de los tumores sólidos conducen a un suministro de energía insuficiente. La glucosa sirve como la principal fuente de energía que respalda el crecimiento tumoral y también proporciona una fuente de carbono para las reacciones biosintéticas (^[37]). Las células tumorales a menudo sufren una reprogramación metabólica caracterizada por una mayor glucólisis, también conocida como el efecto Warburg. Luo et al (^[6]) encontraron que GAS6-AS1 está regulado a la baja en LUAD, y su sobreexpresión inhibe la progresión de LUAD tanto in vivo como in vitro. Los experimentos metabólicos revelaron que GAS6-AS1 suprime la reprogramación metabólica de la glucosa, y se encontró que inhibe la expresión de GLUT1. Estudios posteriores revelaron que GAS6-AS1 interactúa directamente con el factor de transcripción E2F1, inhibiendo así la transcripción de GLUT1 mediada por E2F1. Dado que GLUT1 es esencial para la captación de glucosa en las células tumorales, la supresión de la expresión de GLUT1 puede inhibir significativamente el crecimiento y la actividad metabólica del tumor. Los resultados del estudio identifican a GAS6-AS1 como un nuevo supresor tumoral en LUAD y revelan su posible mecanismo molecular en la reprogramación del metabolismo de la glucosa. Por lo tanto, GAS6-AS1 puede servir como un biomarcador pronóstico y un objetivo terapéutico para LUAD. En conjunto, la evidencia actual sugiere que GAS6-AS1 ejerce efectos supresores de tumores en LUAD a través de al menos dos mecanismos reguladores complementarios. Por un lado, GAS6-AS1 funciona como un ceARN para miR-24-3p para aumentar la expresión de GIMAP6 y suprimir los fenotipos malignos; por otro lado, interactúa directamente con E2F1 para reprimir la transcripción de GLUT1 mediada por E2F1, restringiendo así la reprogramación metabólica de la glucosa. Estos hallazgos resaltan la versatilidad mecánica de GAS6-AS1 en LUAD y sugieren que su actividad supresora de tumores implica tanto la regulación ceARN postranscripcional como el control metabólico mediado por factores de transcripción.

Eje GAS6-AS1/proteína de unión al Y-box 1 (YBX1)/MYC en LMA. Un estudio analizó chips de microarrays de LMA y conjuntos de datos públicos, estableció modelos celulares leucémicos funcionales y validó sus fenotipos leucémicos mediante experimentos in vitro e in vivo (^[7]). Los resultados demostraron que GAS6-AS1 está sobreexpresado en LMA, y su función aberrante conduce a un fenotipo leucémico más agresivo y peores resultados de supervivencia. Además, la reducción de la expresión de GAS6-AS1 inhibe la progresión de la leucemia in vivo. Mecánicamente, GAS6-AS1 se une directamente a YBX1, promoviendo su interacción con MYC, lo que lleva a la transactivación de MYC y a la regulación al alza de los genes diana de MYC implicados en la progresión de la leucemia, como el receptor de tipo 1 de IL y RAB27B, miembro de la familia de oncogenes RAS. MYC es uno de los factores de transcripción oncogénicos más importantes en los cánceres humanos y regula los genes asociados con la proliferación, el metabolismo, la apoptosis y la capacidad de formación de células madre. Por lo tanto, la activación de la señalización de MYC mediada por GAS6-AS1 puede contribuir significativamente a la progresión de la leucemia. Estos hallazgos amplían aún más la comprensión de los mecanismos oncogénicos mediados por GAS6-AS1 y sugieren que el direccionamiento del eje GAS6-AS1/YBX1/MYC puede proporcionar una nueva estrategia terapéutica para la LMA. En conjunto, la evidencia actual indica que GAS6-AS1 promueve la progresión de la LMA a través de al menos dos mecanismos reguladores distintos. Además del eje ceARN GAS6-AS1/miR-370-3p/TSPAN3 descrito anteriormente, GAS6-AS1 se localiza predominantemente en el núcleo de las células de LMA e interactúa directamente con YBX1 para mejorar su asociación con MYC, promoviendo así la transactivación de MYC y la expresión de oncogenes aguas abajo. Estos hallazgos resaltan la versatilidad mecánica de GAS6-AS1 en LMA, que implica tanto la regulación postranscripcional mediada por ceARN como el control transcripcional mediado por proteínas nucleares.

Redes dependientes de ceARN de GAS6-AS1. GAS6-AS1 y CCRC.

El CCRC se encuentra entre las neoplasias más comúnmente diagnosticadas en todo el mundo y representa una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer, según GLOBOCAN 2022 (^[22]). La incidencia de CCRC ha ido aumentando constantemente en las últimas décadas debido a los cambios en los hábitos alimenticios, el estilo de vida, la obesidad y el envejecimiento de la población. El CCRC carece de manifestaciones clínicas distintas, por lo que la mayoría de los pacientes son diagnosticados en una etapa avanzada, lo que resulta en malos resultados de supervivencia, particularmente en pacientes diagnosticados en etapas avanzadas (^[23]). Por lo tanto, identificar nuevos biomarcadores moleculares y objetivos terapéuticos es particularmente importante para mejorar los resultados de los pacientes. Chen et al (^[5]) encontraron que GAS6-AS1 está sobreexpresado en CCRC y se correlaciona positivamente con la progresión tumoral y el mal pronóstico. La alta expresión de GAS6-AS1 se asocia con un mayor tamaño tumoral, metástasis en los ganglios linfáticos, etapa TNM avanzada y un tiempo de supervivencia más corto. Los estudios funcionales demostraron que GAS6-AS1 regula la proliferación, migración, invasión y EMT de las células de CCRC in vitro, al tiempo que induce el crecimiento y la metástasis del CCRC in vivo (^[5]). La EMT es un proceso biológico crucial durante la metástasis tumoral, y parece que GAS6-AS1 contribuye significativamente a este proceso. La validación experimental confirma que GAS6-AS1 ejerce su función oncogénica al unirse competitivamente a miR-370-3p y miR-1296-5p, elevando así la expresión de TRIM14. TRIM14 es un regulador importante involucrado en la inmunidad innata, la proliferación celular y la progresión tumoral. Tanto GAS6-AS1 como TRIM14 interactúan con fused in sarcoma (FUS), y GAS6-AS1 estabiliza el ARNm de TRIM14 al reclutar a FUS. Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 no solo regula la expresión génica a través de mecanismos de ceARN, sino que también modula la estabilidad del ARNm a través de proteínas de unión al ARN. En general, la red reguladora GAS6-AS1/miR-370-3p/miR-1296-5p/TRIM14 desempeña un papel crucial en la progresión del CCRC. Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 puede servir como un nuevo biomarcador y objetivo terapéutico para el CCRC.

GAS6-AS1 y LUAD. El cáncer de pulmón representa una importante carga de cáncer a nivel mundial y fue el cáncer más comúnmente diagnosticado y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo en 2022, con aproximadamente 2,5 millones de nuevos casos y 1,8 millones de muertes (^[22]). El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) se puede clasificar además en LUAD y carcinoma de células escamosas de pulmón (^[24]). En los últimos años, la incidencia de LUAD ha ido en aumento. Aunque los avances en la cirugía, la terapia dirigida, la inmunoterapia, la radioterapia y la quimioterapia han mejorado los resultados clínicos, la tasa de supervivencia general sigue siendo inferior al 25% (^[25]). Wang et al (^[21]) encontraron que GAS6-AS1 estaba significativamente regulado a la baja en todas las líneas celulares de LUAD. Los pacientes con baja expresión de GAS6-AS1 mostraron una peor supervivencia general. La sobreexpresión de GAS6-AS1 inhibió la proliferación, migración e invasión celular y promovió la apoptosis in vitro. La sobreexpresión de GAS6-AS1 también suprimió la progresión tumoral. Estos hallazgos indican que GAS6-AS1 funciona como un supresor tumoral en LUAD, lo que difiere de su papel oncogénico en muchos otros tipos de cáncer. Para dilucidar el mecanismo funcional de GAS6-AS1 en LUAD, los investigadores utilizaron análisis bioinformáticos para identificar una interacción entre miR-24-3p y GAS6-AS1. Además, se encontró que miR-24-3p se dirige a GIMAP6 en las células de LUAD. GIMAP6 participa en la regulación inmunitaria y la supervivencia celular. Por lo tanto, GAS6-AS1 puede suprimir la progresión tumoral a través del eje miR-24-3p/GIMAP6. Estos resultados sugieren que la restauración de la expresión de GAS6-AS1 puede representar una prometedora estrategia terapéutica para LUAD. En consecuencia, GAS6-AS1 puede representar un posible biomarcador diagnóstico y objetivo terapéutico para LUAD.

GAS6-AS1 y cáncer de mama (BRCA). BRCA es una de las neoplasias más prevalentes en todo el mundo y representa el cáncer más comúnmente diagnosticado entre las mujeres. Según GLOBOCAN 2022, se produjeron aproximadamente 2,3 millones de nuevos casos y 666 000 muertes por BRCA femenino a nivel mundial (^[22]). La metástasis y la recurrencia tumoral siguen siendo los principales desafíos en el manejo de BRCA (^[26]). Por lo tanto, identificar los mecanismos moleculares subyacentes a la progresión de BRCA es esencial para mejorar las estrategias de tratamiento. Wu et al (^[27]) investigaron el papel de GAS6-AS1 y sus posibles mecanismos en la progresión de BRCA a través de experimentos funcionales. La reducción de la expresión de GAS6-AS1 redujo significativamente la proliferación y la capacidad de formación de colonias de las células de BRCA. Además, GAS6-AS1 mejora la expresión de SOX9 al aislar miR-215-5p como un competidor de ARN endógeno. SOX9 es un factor de transcripción involucrado en el mantenimiento de las células madre, la diferenciación y la progresión tumoral. El impacto de la reducción de la expresión de GAS6-AS1 en los fenotipos malignos de BRCA se puede mitigar al inhibir miR-215-5p o restaurar SOX9. Estos hallazgos indican que GAS6-AS1 promueve la progresión de BRCA a través del eje GAS6-AS1/miR-215-5p/SOX9. Además, esta vía de señalización puede contribuir a la agresividad y la metástasis tumoral. Por lo tanto, GAS6-AS1 actúa como un lncARN impulsor del tumor en BRCA y regula la progresión de BRCA a través del eje miR-215-5p/SOX9. El eje GAS6-AS1/miR-215-5p/SOX9 representa un objetivo potencialmente eficaz para el tratamiento y el manejo del cáncer.

GAS6-AS1 y carcinoma hepatocelular (CHC). El CHC es uno de los tumores malignos más comunes y agresivos en humanos, con una alta tasa de incidencia (^[28]). La infección crónica por virus de la hepatitis, el abuso de alcohol, la exposición a aflatoxinas y los trastornos metabólicos son los principales factores de riesgo para el desarrollo del CHC. Actualmente, la resección quirúrgica, la ablación por radiofrecuencia y el trasplante hepático son las principales modalidades de tratamiento para el CHC (^[29]). A pesar de las mejoras significativas en los métodos de diagnóstico y los enfoques terapéuticos para el CHC, su manejo clínico sigue siendo subóptimo (^[30]). Un estudio informó que los pacientes con CHC que presentaban una alta expresión de GAS6-AS1 demostraron una supervivencia global significativamente más corta en comparación con aquellos con baja expresión de GAS6-AS1 (^[31]). La inhibición de GAS6-AS1 in vitro inhibe la proliferación, la formación de colonias, la migración y la invasión de las células de CHC, promueve la apoptosis in vitro y reduce el crecimiento tumoral in vivo. Estos hallazgos indican que GAS6-AS1 desempeña un papel oncogénico crítico en la progresión del CHC. Se ha validado que GAS6-AS1 actúa como un ceRNA para miR-585, aumentando la expresión de EIF5A2. Se sabe que EIF5A2 promueve la progresión tumoral, la metástasis y la resistencia a los fármacos en varios cánceres. Los experimentos han confirmado la correlación entre GAS6-AS1, miR-585 y EIF5A2 en las células de CHC (^[31]). Por lo tanto, la vía GAS6-AS1/miR-585/EIF5A2 desempeña un papel crucial en la progresión del CHC y presenta una promesa como un posible objetivo terapéutico para el tratamiento del CHC.

GAS6-AS1 y LMA. La LMA es una neoplasia hematológica heterogénea caracterizada por una rápida proliferación celular, un curso clínico agresivo y un mal pronóstico (^[32]). Aunque los avances en la quimioterapia y el trasplante de células madre hematopoyéticas han mejorado la supervivencia en ciertos pacientes, la recaída y la resistencia al tratamiento siguen siendo importantes obstáculos. Lei et al (^[33]) encontraron que GAS6-AS1 y TSPAN3 estaban sobreexpresados en pacientes pediátricos con LMA y en células leucémicas, mientras que la expresión de miR-370-3p estaba disminuida. In vitro, la inhibición de GAS6-AS1 inhibió la viabilidad, la migración y la invasión de las células de LMA. Además, GAS6-AS1 regula la expresión de miR-370-3p, y TSPAN3 se identificó como un objetivo de miR-370-3p. Además, la sobreexpresión de miR-370-3p suprime la expresión de la proteína TSPAN3. Los experimentos han demostrado que la inhibición de miR-370-3p o la sobreexpresión de TSPAN3 atenúa el efecto inhibidor de la inhibición de GAS6-AS1 sobre las células de LMA. Estos hallazgos indican que GAS6-AS1 contribuye a la progresión de la LMA a través del eje miR-370-3p/TSPAN3. Por lo tanto, GAS6-AS1 presenta una promesa como un nuevo objetivo terapéutico para la LMA pediátrica.

GAS6-AS1 y cáncer de ovario (CO). El CO es uno de los cánceres ginecológicos más letales, caracterizado por síntomas clínicos vagos y altas tasas de recurrencia y mortalidad (^[34]). La mayoría de los pacientes con CO se diagnostican en etapas avanzadas porque la enfermedad en etapa temprana a menudo carece de síntomas evidentes. Aunque los enfoques de diagnóstico y tratamiento para el CO han mejorado, el pronóstico sigue siendo desfavorable (^[22]). Actualmente, los biomarcadores para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer han atraído una atención significativa, pero los biomarcadores para el diagnóstico o el pronóstico del CO siguen siendo escasos y carecen de suficiente sensibilidad y especificidad (^[34]). Un estudio encontró que GAS6-AS1 se expresa altamente en los tejidos y las células de CO. La inhibición de GAS6-AS1 redujo la proliferación, la invasión y las capacidades de metástasis de las células de CO al tiempo que promovía la apoptosis (^[20]). Además, la inhibición de GAS6-AS1 también aumentó la expresión de miR-370-3p en las células de CO. Por lo tanto, la inhibición de GAS6-AS1 puede suprimir la expresión de SPATA2 al aumentar la expresión de miR-370-3p, inhibiendo así la proliferación, la migración, la invasión y la EMT de las células SKOV3, al tiempo que promueve la apoptosis. Sin embargo, estos hallazgos se basaron principalmente en ensayos funcionales en una única línea celular de cáncer de ovario (SKOV3) y carecieron de validación in vivo; por lo tanto, se requieren estudios adicionales que utilicen líneas celulares de cáncer de ovario adicionales, modelos animales y muestras clínicas para determinar la aplicabilidad más amplia de este mecanismo en diferentes subtipos de CO.

GAS6-AS1 y glioma. El glioma es el tumor cerebral maligno primario más común, caracterizado por altas tasas de incidencia y recurrencia (^[35]). Debido al patrón de crecimiento invasivo del glioma y la presencia de la barrera hematoencefálica, el tratamiento eficaz sigue siendo un desafío. El pronóstico de los pacientes con glioma de alto grado sigue siendo desfavorable a pesar de la terapia multimodal. Un estudio encontró que GAS6-AS1 se expresa altamente en los tejidos de glioma. GAS6-AS1 se dirige a miR-324-3p para activar la vía Wnt/β-catenina, promoviendo así la proliferación y la invasión de las células T98G al tiempo que reduce la radiosensibilidad (^[20],^[35]). La vía Wnt/β-catenina es una importante vía de señalización involucrada en la progresión tumoral, el mantenimiento de la stemness y la resistencia a la terapia. Al activar esta vía, GAS6-AS1 contribuye a la malignidad y la radioresistencia del glioma. Este mecanismo puede representar una nueva estrategia terapéutica potencial para el tratamiento del glioma. Sin embargo, las conclusiones mecanicistas se basaron principalmente en experimentos realizados en células T98G y se necesita una validación adicional en líneas celulares de glioma adicionales y subtipos moleculares para establecer la generalizabilidad de estos hallazgos.

Cabe destacar que miR-370-3p emerge como un nodo regulador descendente recurrente de GAS6-AS1 en diferentes tipos de cáncer. Se ha informado que GAS6-AS1 actúa como una "esponja" para miR-370-3p en el CRC, la LMA y el CO, al tiempo que regula diferentes objetivos descendentes, incluidos TRIM14, TSPAN3 y SPATA2, respectivamente. Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 puede utilizar un nodo de miRNA compartido para controlar los efectores descendentes específicos del tumor, lo que destaca la naturaleza contextual y multicapa de la regulación de ceRNA mediada por GAS6-AS1.

Mecanismos de unión directa a proteínas y regulación transcripcional de GAS6-AS1. Eje GAS6-AS1/proteína de unión a poly(rC)-1 (PCBP1)/componente 3 del complejo de mantenimiento de minicromosomas (MCM3) en la resistencia a la quimioterapia en el CRC.

En los últimos años, los lncRNAs han surgido como reguladores clave en varios procesos fisiopatológicos, incluida la resistencia al 5-fluorouracilo (5-FU). La resistencia a la quimioterapia es un factor importante que limita la eficacia del tratamiento del cáncer y contribuye a un mal pronóstico en pacientes con CRC. Zhu et al (^[8]) confirmaron a través de RNA-seq combinado con análisis de red de correlación de genes ponderados que GAS6-AS1 está estrechamente asociado con el grado de regresión tumoral y puede servir como un indicador sensible para predecir el pronóstico en pacientes con CRC. In vitro, GAS6-AS1 aumentó el CI50 de 5-FU y mejoró la proliferación celular, mientras que in vivo, redujo la eficacia terapéutica de 5-FU y promovió el crecimiento tumoral. En las células de CRC, GAS6-AS1 interactúa directamente con PCBP1 y recluta a PCBP1 en el ARNm de MCM3, mejorando así la estabilidad del ARNm de MCM3 y, en consecuencia, aumentando la expresión de MCM3. Este mecanismo regulador GAS6-AS1/PCBP1/MCM3 contribuye a la resistencia al 5-FU, la proliferación celular y la progresión del ciclo celular G1/S en el CRC. Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 promueve la progresión tumoral no solo a través de mecanismos de ceRNA, sino también a través de interacciones directas con proteínas de unión al ARN involucradas en la replicación del ADN y la regulación del ciclo celular. Por lo tanto, GAS6-AS1 puede servir como un biomarcador confiable y un posible objetivo terapéutico para la terapia combinada en el CRC.

Regulación de GAS6-AS1 de la señalización GAS6/AXL en el cáncer gástrico (CG). El CG sigue siendo una importante carga para la salud mundial, ocupando el quinto lugar a nivel mundial tanto en la incidencia de cáncer como en la mortalidad relacionada con el cáncer, según GLOBOCAN 2022 (^[22]), y su incidencia está aumentando rápidamente. Los factores ambientales, la infección por Helicobacter pylori, los hábitos alimenticios y la susceptibilidad genética contribuyen al desarrollo del CG. Al igual que otros cánceres humanos, el CG es una enfermedad compleja que involucra procesos biológicos y alteraciones genéticas (^[36]). Zhang et al (^[4]) encontraron que GAS6-AS1 está sobreexpresado en los tejidos y las células de CG y está asociado con el CG avanzado. GAS6-AS1 promueve la proliferación, la migración y la invasión in vitro al facilitar la entrada en la fase S, y mejora el crecimiento de los tumores xenógráfitos in vivo. Es importante destacar que se ha informado que GAS6-AS1 forma un dúplex de ARN con el transcrito de GAS6, aumentando así la expresión de GAS6 y activando posteriormente la señalización descendente de AXL. Esta interacción es consistente con un mecanismo regulador postranscripcional; sin embargo, aún no se ha resuelto por completo si el dúplex de ARN mejora principalmente la estabilidad del ARNm de GAS6 o la eficiencia de la traducción. La vía de señalización AXL desempeña un papel importante en la proliferación tumoral, la invasión, la EMT, la angiogénesis, la evasión inmune y la resistencia terapéutica (^[4]). Este hallazgo establece el primer vínculo entre la expresión de GAS6-AS1 y la tumorigénesis y la progresión del CG, lo que sugiere que GAS6-AS1 puede servir como un nuevo marcador diagnóstico y biomarcador terapéutico para el CG.

Eje GAS6-AS1/E2F1/GLUT1 en el adenocarcinoma pulmonar (ADLP). La proliferación y el crecimiento de los tumores sólidos conducen a un suministro de energía insuficiente. La glucosa sirve como la principal fuente de energía que respalda el crecimiento tumoral y también proporciona una fuente de carbono para las reacciones biosintéticas (^[37]). Las células tumorales a menudo sufren una reprogramación metabólica caracterizada por una mayor glucólisis, también conocida como el efecto Warburg. Luo et al (^[6]) encontraron que GAS6-AS1 está disminuido en el ADLP, y su sobreexpresión inhibe la progresión del ADLP tanto in vivo como in vitro. Los experimentos metabólicos revelaron que GAS6-AS1 suprime la reprogramación metabólica de la glucosa, y se encontró que inhibe la expresión de GLUT1. Estudios adicionales revelaron que GAS6-AS1 interactúa directamente con el factor de transcripción E2F1, inhibiendo así la transcripción de GLUT1 mediada por E2F1. Dado que GLUT1 es esencial para la captación de glucosa en las células tumorales, la supresión de la expresión de GLUT1 puede inhibir significativamente el crecimiento y la actividad metabólica del tumor. Los resultados del estudio identifican a GAS6-AS1 como un nuevo supresor tumoral en el ADLP y revelan su posible mecanismo molecular en la reprogramación del metabolismo de la glucosa. Por lo tanto, GAS6-AS1 puede servir como un biomarcador pronóstico y un objetivo terapéutico para el ADLP. En conjunto, la evidencia actual sugiere que GAS6-AS1 ejerce efectos supresores de tumores en el ADLP a través de al menos dos mecanismos reguladores complementarios. Por un lado, GAS6-AS1 funciona como un ceRNA para miR-24-3p para aumentar la expresión de GIMAP6 y suprimir los fenotipos malignos; por otro lado, interactúa directamente con E2F1 para reprimir la transcripción de GLUT1 mediada por E2F1, restringiendo así la reprogramación metabólica de la glucosa. Estos hallazgos destacan la versatilidad mecánica de GAS6-AS1 en el ADLP y sugieren que su actividad supresora de tumores implica tanto la regulación de ceRNA postranscripcional como el control metabólico mediado por factores de transcripción.

GAS6-AS1/proteína de unión a Y-box 1 (YBX1)/eje MYC en la LMA. Un estudio analizó microarrays de LMA y conjuntos de datos públicos, estableció modelos celulares leucémicos funcionales y validó sus fenotipos leucémicos mediante experimentos in vitro e in vivo (^[7]). Los resultados demostraron que GAS6-AS1 está sobreexpresado en la LMA, y su función aberrante conduce a un fenotipo leucémico más agresivo y a peores resultados de supervivencia. Además, la disminución de la expresión de GAS6-AS1 inhibe la progresión de la leucemia in vivo. A nivel mecanicista, GAS6-AS1 se une directamente a YBX1, promoviendo su interacción con MYC, lo que conduce a la transactivación de MYC y a la regulación al alza de los genes diana de MYC implicados en la progresión de la leucemia, como el receptor de tipo 1 de IL-1 y RAB27B, miembro de la familia de oncogenes RAS. MYC es uno de los factores de transcripción oncogénicos más importantes en los cánceres humanos y regula los genes asociados con la proliferación, el metabolismo, la apoptosis y la capacidad de formar células madre. Por lo tanto, la activación mediada por GAS6-AS1 de la señalización de MYC puede contribuir significativamente a la progresión de la leucemia. Estos hallazgos amplían aún más la comprensión de los mecanismos oncogénicos mediados por GAS6-AS1 y sugieren que el direccionamiento del eje GAS6-AS1/YBX1/MYC puede proporcionar una nueva estrategia terapéutica para la LMA. En conjunto, la evidencia actual indica que GAS6-AS1 promueve la progresión de la LMA a través de al menos dos mecanismos reguladores distintos. Además del eje ceRNA GAS6-AS1/miR-370-3p/TSPAN3 descrito anteriormente, GAS6-AS1 se localiza predominantemente en el núcleo de las células de LMA e interactúa directamente con YBX1 para mejorar su asociación con MYC, promoviendo así la transactivación de MYC y la expresión de oncogenes aguas abajo. Estos hallazgos resaltan la versatilidad mecanicista de GAS6-AS1 en la LMA, que implica tanto la regulación postranscripcional mediada por ceRNA como el control transcripcional mediado por proteínas nucleares.

4. Significado clínico y valor pronóstico del lncRNA GAS6-AS1 en los cánceres humanos

Más allá de sus funciones mecanicistas, la acumulación de evidencia clínica y bioinformática sugiere que la expresión de GAS6-AS1 está asociada con la progresión tumoral, las características clinicopatológicas y el pronóstico del paciente en múltiples tipos de cáncer. Estos hallazgos respaldan su potencial valor como biomarcador diagnóstico y pronóstico, aunque su significado clínico parece depender del contexto tumoral. La evidencia clínica y pronóstica disponible con respecto a GAS6-AS1 se resume en la Tabla III.

GAS6-AS1 y el CRC

El estado de proliferación celular durante la progresión tumoral implica alteraciones correspondientes en el metabolismo celular (^[38]). Los cambios en la actividad y los niveles de los productos metabólicos pueden promover eficazmente el crecimiento tumoral (^[39]). Los lncRNA relacionados con el metabolismo pueden ayudar a detectar la tumorigénesis y la progresión en pacientes con CRC. Lu et al (^[40]) obtuvieron datos transcripómicos de pacientes con CRC de bases de datos públicas e identificaron lncRNA con un valor clínico significativo relacionado con los genes asociados al metabolismo, entre los que se incluyó GAS6-AS1. Construyeron un nuevo modelo que integra las puntuaciones de riesgo metabólico y los parámetros clínicos para predecir el pronóstico en pacientes con CRC. Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 puede participar en la regulación metabólica durante la progresión del CRC y podría contribuir a los modelos de predicción del pronóstico.

GAS6-AS1 y el LUAD

Chen et al (^[41]) construyeron una red de expresión de lncRNA y ARNm relacionada con la autofagia utilizando coeficientes de correlación de Pearson. Evaluaron el valor pronóstico de los lncRNA relacionados con la autofagia mediante análisis de riesgos proporcionales de Cox univariante y multivariante, identificando en última instancia un modelo de supervivencia compuesto por 11 lncRNA relacionados con la autofagia, incluido GAS6-AS1. El modelo de puntuación de riesgo construido utilizando 11 lncRNA relacionados con la autofagia demostró el mayor rendimiento diagnóstico (área bajo la curva = 0,809) en comparación con otros modelos de características clínicas. Por lo tanto, el modelo de puntuación de riesgo que comprende 11 lncRNA relacionados con la autofagia tiene un valor predictivo significativo para el pronóstico del LUAD y puede servir como un posible objetivo terapéutico para las intervenciones clínicas relacionadas con la autofagia. Cabe destacar que Han et al (^[42]) informaron de una correlación inversa entre GAS6-AS1 y la expresión de ARNm de GAS6 en el NSCLC, lo que contrasta con la regulación positiva de GAS6 por GAS6-AS1 a través de la formación de dúplex de ARN-ARN informada en el GC (^[4]). En particular, el estudio de NSCLC demostró una correlación, pero no estableció un mecanismo regulador directo. Estos hallazgos sugieren que la relación entre GAS6-AS1 y su gen de sentido correspondiente, GAS6, puede depender en gran medida del contexto y podría variar según el tipo de tumor o el entorno celular. Se necesitan más estudios mecanicistas para aclarar la base de estos patrones regulatorios contrastantes.

GAS6-AS1 y el BRCA

Estudios previos han informado de patrones de expresión inconsistentes de GAS6-AS1 en el BRCA. Wu et al (^[27]) observaron un aumento de la expresión de GAS6-AS1 en los tejidos de BRCA y demostraron su función oncogénica a través del eje miR-215-5p/SOX9. Por el contrario, Lavasani et al (^[43]) informaron de una reducción significativa de la expresión de GAS6-AS1 en los tejidos tumorales de mama en comparación con los tejidos no cancerosos emparejados e identificaron una asociación entre la expresión de GAS6-AS1 y el estado del receptor de progesterona. Estos hallazgos aparentemente contradictorios pueden reflejar diferencias en las cohortes de pacientes, las características moleculares o de los receptores hormonales, la composición de la muestra y los enfoques experimentales. Sin embargo, la evidencia disponible aún no establece si los subtipos moleculares específicos de BRCA explican esta discrepancia. Por lo tanto, se necesitan más estudios que utilicen cohortes más amplias y estratificadas molecularmente para aclarar la expresión dependiente del contexto y el papel biológico de GAS6-AS1 en el BRCA.

GAS6-AS1 y el carcinoma de células renales (CCR)

Chen et al (^[41]) obtuvieron lncRNA asociados al cáncer descargando perfiles de secuenciación de ARN y características clínicas de casos de carcinoma de células papilares renales de bases de datos. Analizaron además los lncRNA asociados al cáncer expresados de forma diferencial en el carcinoma de células papilares renales. Se identificaron un total de 10 lncRNA (incluido GAS6-AS1) como asociados de forma independiente con el pronóstico en el carcinoma de células papilares renales. Yang et al (^[44]) descargaron datos de expresión de lncRNA y los datos clínicos correspondientes de pacientes con carcinoma de células papilares renales de bases de datos. Se identificaron un total de 17 lncRNA como lncRNA clave (incluido GAS6-AS1). Este estudio puede sentar las bases para una mayor investigación de los posibles mecanismos subyacentes a la aparición y el desarrollo del carcinoma de células papilares renales. Lan et al (^[45]) utilizaron el análisis de regresión de Cox multivariante para demostrar que un índice pronóstico que comprende siete lncRNA (incluido GAS6-AS1) puede predecir con precisión la progresión y los resultados del carcinoma papilar renal. He et al (^[46]) construyeron una red ceRNA y establecieron una firma pronóstica utilizando una combinación de regresión de Cox univariante y regresión por pasos. El rendimiento predictivo se validó utilizando curvas de características operativas del receptor. Los ocho lncRNA identificados, entre los que se encontraba GAS6-AS1, pueden servir como nuevos y cruciales factores pronósticos implicados en la patogénesis del carcinoma papilar renal. Por lo tanto, GAS6-AS1 tiene un potencial como valioso indicador pronóstico para el CCR.

GAS6-AS1 y el carcinoma de células escamosas esofágico (CCEE)

El cáncer de esófago es un tumor maligno común, siendo el CCEE el subtipo histológico predominante (^[47]). La metástasis en los ganglios linfáticos es un factor importante asociado con un mal pronóstico en el CCEE. Xie et al (^[48]) identificaron GAS6-AS1 como un factor de riesgo independiente para la metástasis en los ganglios linfáticos y como un posible biomarcador para la predicción de la enfermedad. GAS6-AS1 se expresó en gran medida en los tejidos de CCEE, especialmente en los casos con metástasis en los ganglios linfáticos. Los estudios funcionales mostraron que la supresión de GAS6-AS1 inhibió el crecimiento celular y el potencial metastásico, inhibió el crecimiento tumoral in vivo, indujo el arresto del ciclo celular en fase G1, redujo la población en fase S y aumentó la apoptosis. Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 contribuye a la supervivencia de las células tumorales y a la progresión metastásica en el CCEE. Sin embargo, los intermedios moleculares y las vías de señalización específicas que vinculan GAS6-AS1 con la regulación del ciclo celular y la apoptosis no se identificaron en este estudio y aún deben dilucidarse.

En conjunto, estos estudios bioinformáticos y de minería de bases de datos respaldan a GAS6-AS1 como un prometedor biomarcador pronóstico en varios tipos de cáncer y sugieren su posible participación en diversos procesos biológicos, incluido el metabolismo y la regulación de la autofagia. Sin embargo, la mayoría de estas asociaciones se derivan de análisis computacionales y modelos pronósticos y, por lo tanto, no establecen una causalidad biológica directa. Se requiere una validación adicional utilizando cohortes clínicas independientes y experimentos funcionales para confirmar los papeles fisiológicos de GAS6-AS1 en estas redes regulatorias predichas.

Estudios previos han informado sobre patrones de expresión inconsistentes de GAS6-AS1 en BRCA. Wu et al (^[27]) observaron un aumento de la expresión de GAS6-AS1 en tejidos de BRCA y demostraron su función oncogénica a través del eje miR-215-5p/SOX9. En contraste, Lavasani et al (^[43]) informaron sobre una reducción significativa de la expresión de GAS6-AS1 en tejidos tumorales de mama en comparación con tejidos no cancerosos emparejados e identificaron una asociación entre la expresión de GAS6-AS1 y el estado del receptor de progesterona. Estos hallazgos aparentemente contradictorios pueden reflejar diferencias en las cohortes de pacientes, las características moleculares o de los receptores hormonales, la composición de las muestras y los enfoques experimentales. Sin embargo, la evidencia disponible aún no establece si los subtipos moleculares específicos de BRCA explican esta discrepancia. Por lo tanto, se requieren estudios adicionales que utilicen cohortes más amplias y estratificadas molecularmente para aclarar la expresión dependiente del contexto y el papel biológico de GAS6-AS1 en BRCA.

GAS6-AS1 y el carcinoma de células renales (RCC)

Chen et al (^[41]) obtuvieron lncRNAs asociados con el cáncer descargando perfiles de secuenciación de ARN y características clínicas de casos de carcinoma papilar de células renales de bases de datos. Analizaron además los lncRNAs asociados con el cáncer expresados de forma diferencial en el carcinoma papilar de células renales. Se identificaron un total de 10 lncRNAs (incluido GAS6-AS1) como asociados de forma independiente con el pronóstico en el carcinoma papilar de células renales. Yang et al (^[44]) descargaron datos de expresión de lncRNA y datos clínicos correspondientes de pacientes con carcinoma papilar de células renales de bases de datos. Se identificaron un total de 17 lncRNAs como lncRNAs clave (incluido GAS6-AS1). Este estudio puede sentar las bases para una investigación más profunda de los posibles mecanismos subyacentes a la aparición y el desarrollo del carcinoma papilar de células renales. Lan et al (^[45]) utilizaron un análisis de regresión de Cox multivariante para demostrar que un índice pronóstico que comprende siete lncRNAs (incluido GAS6-AS1) puede predecir con precisión la progresión y los resultados del carcinoma papilar de células renales. He et al (^[46]) construyeron una red de ceRNA y establecieron una firma pronóstica utilizando una combinación de regresión de Cox univariante y regresión por pasos. Se validó el rendimiento predictivo utilizando curvas de características operativas del receptor. Los ocho lncRNAs identificados, entre los que se encontraba GAS6-AS1, pueden servir como nuevos y cruciales factores pronósticos implicados en la patogénesis del carcinoma papilar de células renales. Por lo tanto, GAS6-AS1 tiene un potencial como un valioso indicador pronóstico para RCC.

GAS6-AS1 y el carcinoma de células escamosas esofágico (ESCC)

El cáncer de esófago es un tumor maligno común, siendo el ESCC el subtipo histológico predominante (^[47]). La metástasis en los ganglios linfáticos es un factor importante asociado con un mal pronóstico en el ESCC. Xie et al (^[48]) identificaron GAS6-AS1 como un factor de riesgo independiente para la metástasis en los ganglios linfáticos y como un posible biomarcador para la predicción de la enfermedad. GAS6-AS1 se expresó en gran medida en los tejidos de ESCC, particularmente en los casos con metástasis en los ganglios linfáticos. Los estudios funcionales mostraron que la inhibición de GAS6-AS1 suprimió el crecimiento celular y el potencial metastásico, inhibió el crecimiento tumoral in vivo, indujo el arresto del ciclo celular en fase G1, redujo la población en fase S y aumentó la apoptosis. Estos hallazgos sugieren que GAS6-AS1 contribuye a la supervivencia de las células tumorales y a la progresión metastásica en el ESCC. Sin embargo, los intermedios moleculares y las vías de señalización específicas que vinculan GAS6-AS1 con la regulación del ciclo celular y la apoptosis no se identificaron en este estudio y aún deben dilucidarse.

En conjunto, estos estudios bioinformáticos y de minería de bases de datos respaldan a GAS6-AS1 como un prometedor biomarcador pronóstico en varios tipos de cáncer y sugieren su posible participación en diversos procesos biológicos, incluida la autofagia y la regulación metabólica. Sin embargo, la mayoría de estas asociaciones se derivan de análisis computacionales y modelos pronósticos y, por lo tanto, no establecen una causalidad biológica directa. Se requiere una validación adicional utilizando cohortes clínicas independientes y experimentos funcionales para confirmar los papeles fisiológicos de GAS6-AS1 en estas redes regulatorias predichas.

5. Conclusiones y perspectivas futuras

Los lncRNAs son reguladores clave en la tumorigénesis y la progresión tumoral. La investigación sobre los lncRNAs en los tumores se está expandiendo y su impacto en la progresión del cáncer está recibiendo cada vez más atención. La investigación actual indica que GAS6-AS1 es un lncRNA oncogénico que se expresa en gran medida en múltiples cánceres y sirve como un posible biomarcador pronóstico para varios cánceres. Sin embargo, su papel biológico puede diferir según el tipo de tumor y el contexto celular, como lo demuestra su papel supresor de tumores en LUAD. La evidencia acumulada indica que GAS6-AS1 participa en múltiples aspectos de la biología tumoral, incluida la proliferación, la invasión, la migración, la EMT, la glucólisis, la apoptosis, la resistencia terapéutica y la reprogramación metabólica. GAS6-AS1 ejerce estas funciones a través de diversos mecanismos moleculares, incluida la regulación de miRNA mediada por ceRNA, la modulación de las vías de señalización, la interacción con los factores de transcripción y la unión a las proteínas de unión al ARN.

La evidencia emergente también sugiere una posible relación entre GAS6-AS1 y el microambiente inmunitario tumoral. Se ha informado que la señalización de GAS6/AXL contribuye a las condiciones tumorales inmunosupresoras al regular los macrófagos asociados al tumor y las respuestas de las células T, y la inhibición de esta vía puede mejorar la eficacia del bloqueo de los puntos de control inmunitario (^[49],^[50]). Dado que GAS6-AS1 puede regular la expresión de GAS6 y la señalización de AXL, GAS6-AS1 puede participar potencialmente en la regulación inmunitaria tumoral a través de este eje. Sin embargo, la evidencia directa que vincule a GAS6-AS1 con la infiltración de células inmunitarias, la evasión inmunitaria o la respuesta inmunoterapéutica sigue siendo limitada y requiere una mayor investigación.

Estudios recientes destacan aún más que los lncRNAs asociados con el cáncer funcionan dentro de redes regulatorias complejas y de múltiples capas en lugar de a través de vías lineales aisladas. Los análisis específicos del paciente de las redes lncRNA-miRNA-mRNA han revelado una heterogeneidad interpaciente sustancial e identificado tripletas de ARN reguladoras con un potencial pronóstico en múltiples tipos de cáncer (^[51]). Además, el cribado funcional a nivel del genoma en el melanoma identificó varios lncRNAs asociados con la resistencia al inhibidor de BRAF y los vinculó a una red regulatoria integrada de lncRNA-miRNA-mRNA (^[52]). Estudios de red similares en el cáncer orofaríngeo HPV16-positivo y LUAD han demostrado aún más que los lncRNAs participan en interacciones extensas con los miRNAs, los mRNAs y los genes codificantes de proteínas que influyen colectivamente en la progresión tumoral (^[53],^[54]). Es importante destacar que la regulación mediada por lncRNA no se limita al cruce ceRNA; la evidencia mecánica reciente ha demostrado que los lncRNAs pueden interactuar directamente con las proteínas asociadas a la cromatina para modular la transcripción de los genes posteriores, como lo ejemplifica el eje regulador expresado por la madre 3/CCCTC-binding factor/receptor de quimiocinas C-X-C motivo 4 en BRCA (^[55]). Estos avances recientes sugieren que los estudios futuros de GAS6-AS1 deben ir más allá de los ejes regulatorios individuales e integrar el perfilado multi-ómico, el análisis de interacción proteína-ARN y el modelado de redes específico del paciente para definir los módulos regulatorios dependientes del contexto e identificar las vulnerabilidades clínicamente aplicables.

Además, sus efectos inhibitorios tanto in vivo como in vitro suprimen significativamente la proliferación, la migración y la invasión de varias células cancerosas, lo que indica que GAS6-AS1 representa un posible objetivo terapéutico para el tratamiento del cáncer. Algunos investigadores creen que GAS6-AS1 podría servir como un biomarcador para el diagnóstico del cáncer; sin embargo, la evidencia en esta área sigue siendo algo limitada y requiere una mayor investigación. En la actualidad, persisten varias limitaciones en la investigación de GAS6-AS1. En primer lugar, la mayoría de los estudios se limitan a experimentos con células y modelos animales, y faltan estudios de validación clínica a gran escala. En segundo lugar, los mecanismos reguladores ascendentes precisos que controlan la expresión de GAS6-AS1 aún no se comprenden por completo. En tercer lugar, la traslación clínica de las estrategias dirigidas a GAS6-AS1 aún enfrenta varios desafíos, incluida la administración ineficiente y específica del tejido de las terapias basadas en ARN, los posibles efectos fuera del objetivo, la estabilidad limitada y la posible toxicidad o los efectos adversos relacionados con el sistema inmunológico. Por lo tanto, la seguridad a largo plazo, la eficiencia de la administración, la especificidad y la viabilidad terapéutica de la focalización de GAS6-AS1 requieren una evaluación sistemática en modelos preclínicos y clínicos apropiados. En el futuro, se necesitan más estudios para dilucidar la red molecular integral regulada por GAS6-AS1. La integración de la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica puede ayudar a descubrir nuevas funciones y socios interactivos de GAS6-AS1. Además, los avances en las terapias dirigidas al ARN, incluidos los oligonucleótidos antisentido, los pequeños ARN de interferencia y las tecnologías basadas en CRISPR, junto con el desarrollo de sistemas de administración más eficientes y específicos del tumor, pueden facilitar el futuro desarrollo de terapias dirigidas a GAS6-AS1. Una pregunta no resuelta importante es por qué GAS6-AS1 exhibe funciones opuestas en diferentes contextos tumorales. Los estudios multi-ómicos futuros deben investigar si los estados epigenéticos específicos del tejido, la regulación transcripcional y las distintas interacciones de ARN/proteínas subyacen a este cambio funcional. Además, dado que GAS6-AS1 participa en la reprogramación metabólica de la glucosa mediada por E2F1/GLUT1, la integración de los análisis metabólicos y del flujo metabólico con el perfilado transcriptómico y proteómico será importante para definir sus funciones metabólicas y validar los modelos regulatorios correspondientes. En resumen, esta revisión destaca el alcance de la investigación futura sobre el papel de GAS6-AS1 en varios cánceres, amplía la comprensión de la patogénesis del cáncer y proporciona nuevas perspectivas para el desarrollo de nuevos biomarcadores y terapias contra el cáncer personalizadas.