La mutación RNF43 p.G659fs provoca una disfunción de las células asesinas naturales (natural killer) en el cáncer colorrectal MSI-alto a través de la señalización PI3K/AKT/mTOR y la regulación al alza de HLA-E.

La mutación RNF43 p.G659fs (RNF43659mut) se presenta en el 8% de los cánceres colorrectales (CCR) y está más presente en tumores con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Aunque RNF43659mut promueve el crecimiento tumoral a través de la activación de la vía fosfatidilinositol 3-quinasa/proteína quinasa B/objetivo de la rapamicina (PI3K/AKT/mTOR) de forma independiente a la señalización WNT, sus efectos inmunológicos están poco definidos. Demostramos que RNF43659mut modifica el entorno de las células asesinas naturales (NK) inmunosupresoras en el CCR MSI-H. El secuenciamiento de ARN de una sola célula y la inmunohistoquímica multiplex revelaron un aumento de la infiltración de células NK en los tumores RNF43659mut, pero estas células mostraron fenotipos inhibitorios.

El secuenciamiento de ARN a granel y la citometría de flujo de células NK cultivadas con líneas isogénicas RNF43659mut y organoides derivados de pacientes MSI-H demostraron una reducción de los subconjuntos funcionales de células NK, una disminución de los marcadores de activación, un aumento de los receptores inhibitorios y una alteración de la citotoxicidad. A nivel mecanicista, la activación de PI3K/AKT mediada por RNF43659mut indujo la expresión de HLA-E, suprimiendo la función de las células NK. La inhibición farmacológica o mediada por ARN de interferencia pequeña de la vía PI3K/AKT restauró la actividad de las células NK y mejoró la destrucción de las células tumorales. El análisis espacial de los tumores de pacientes MSI-H reveló una estrecha proximidad entre las células NKG2A+ NK y las células tumorales HLA-E+, que a su vez estaban adyacentes a las células tumorales con activación de PI3K/AKT, lo que destaca un nicho inmunosupresor localizado.

Estos hallazgos revelan un mecanismo de evasión inmune en el CCR MSI-H, lo que implica que el eje PI3K/AKT-HLA-E/NKG2A es un prometedor objetivo terapéutico para superar la resistencia a la inmunoterapia.