Antecedentes: Se ha relacionado la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) con un aumento de dos a ocho veces en el riesgo de cáncer colorrectal (CCR).
Sin embargo, los genes específicos que conectan la disbiosis intestinal y la reprogramación transcripcional oncogénica siguen sin estar claros.
La vía Hippo/YAP es un regulador importante de la homeostasis del epitelio intestinal, cuyo efector YAP está hiperactivado en el CCR, pero su participación transcripcional en la mucosa de la EII y su relación con genes específicos que aumentan el riesgo de cáncer no se han estudiado a fondo. Métodos: Se integraron datos de ARN-seq a granel de dos cohortes independientes: GSE235236 (mucosa del colon de pacientes con EII; CU/EC frente a controles sanos; n = 56) y TCGA-COAD/READ (tumores de CCR estratificados por la actividad de YAP; n = 592). Se realizó un análisis de expresión diferencial por separado dentro de cada cohorte utilizando la prueba t de Welch con corrección de FDR de Benjamini-Hochberg. La actividad transcripcional de YAP se estimó por muestra como la puntuación Z media por fila de siete genes diana canónicos de YAP, y los tumores de TCGA se estratificaron en grupos Hippo-Alto (Q4) y Hippo-Bajo (Q1).
Se identificaron y clasificaron los genes que mostraban una desregulación consistente en ambas cohortes para definir un módulo de Respuesta Hippo-Disbiosis (DHR), que se organizó aún más en arquetipos funcionales de genes. Resultados: La mucosa de la EII mostró 2848 genes significativamente desregulados (FDR < 0,05). La comparación con la cohorte de CCR identificó 120 genes que mostraban una desregulación concordante, formando el módulo DHR. Estos genes estaban significativamente enriquecidos en la señalización de TNF-alfa a través de NF-kB (p ajustada = 0,006), la respuesta inflamatoria (p ajustada = 0,013) y la miogénesis (p ajustada = 0,013). La clasificación de los genes DHR reveló tres arquetipos funcionales: (i) activación de la inmunidad innata (SPI1, OSM, IL11, LILRA2, SLC11A1), lo que refleja una reprogramación mieloide convergente; (ii) transición epitelio-mesenquimal (TWIST1, SNAI1, PRRX2, MMP9), que prepara el potencial invasor antes de la malignidad; y (iii) regulación inmunitaria del microambiente tumoral (TN-FRSF4, TNFRSF18, PDCD1, VASN, SPON2), que da forma a la tolerancia inmunitaria.
Curiosamente, los genes diana canónicos de YAP (CTGF, CYR61, ANKRD1, AMOTL2 y FSTL1), que se sobreexpresaron marcadamente en el CCR Hippo-Alto, no mostraron cambios significativos en la mucosa de la EII. Esto indica que el programa DHR compartido opera a través de efectores de YAP no canónicos.
Sin embargo, las puntuaciones de los genes diana de YAP se correlacionan positivamente con la expresión del módulo DHR en las muestras de EII (rho de Spearman = 0,726, p = 2,5 x 10-10). Conclusiones: Nuestros hallazgos definen un módulo DHR de tres arquetipos que conecta la disbiosis intestinal con la oncogénesis impulsada por YAP a nivel de un solo gen. El programa compartido entre la EII y el CCR está impulsado por la activación de la inmunidad innata, la preparación de la EMT y la remodelación del microambiente inmunitario, no por el eje diana de YAP CTGF/CYR61 canónico, que parece aparecer solo en la etapa de CCR. Este marco a nivel de genes proporciona objetivos mecanísticos factibles para la quimioprevención y el desarrollo de biomarcadores en la transición de la inflamación al cáncer.
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