Asociación entre una alta carga mutacional tumoral y la presencia de metástasis cerebrales: hallazgos derivados de un análisis de una amplia base de datos.

Las metástasis cerebrales (BrM) son una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer. Para colonizar con éxito el cerebro, las células cancerosas deben adquirir adaptaciones únicas. Planteamos la hipótesis de que las BrM, independientemente de su origen tumoral primario, comparten características moleculares convergentes que facilitan la colonización cerebral, al tiempo que conservan alteraciones específicas del tipo de tumor. Analizamos datos genómicos de 150.486 muestras tumorales, incluidas BrM (N = 4.538), metástasis no cerebrales (no BrM, N = 43.844) y biopsias locales (LB, N = 71.738) de seis tipos de cáncer: cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cáncer colorrectal (CRC), cáncer de mama (BC), cáncer de esófago, melanoma y tumores neuroendocrinos (NET).

Comparamos las alteraciones genómicas (GA), el enriquecimiento de vías, la alta carga mutacional tumoral (TMB-alto) y la alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) entre los grupos. Nuestra investigación reveló que las BrM presentaban un enriquecimiento de TMB-alto y exhibían valores medianos más altos en todos los tipos de cáncer estudiados, en comparación con las LB y las no BrM. Curiosamente, MSI-H, a pesar de su conocida asociación con TMB-alto, no estaba significativamente enriquecida en las BrM. También demostramos un enriquecimiento constante de GA en TP53 en las BrM de múltiples tipos de tumores.

Las mutaciones de KRAS estaban enriquecidas en las BrM de NSCLC y CRC, mientras que las GA en TERT eran específicas de las BrM de melanoma. El análisis de vías mostró que las BrM tienen una mayor frecuencia de GA en genes asociados con la vía ERK-MAPK y, en menor medida, con la vía de respuesta al daño del ADN. Las BrM albergan tanto rasgos moleculares específicos del tumor como rasgos compartidos, en particular TMB-alto y alteraciones recurrentes de TP53/KRAS, lo que posiblemente refleja adaptaciones esenciales para las BrM.

Estos hallazgos proporcionan un marco molecular para desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas para prevenir o tratar las BrM. Las metástasis cerebrales son una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer, pero las características biológicas que permiten que los tumores se propaguen al cerebro son poco conocidas. Analizamos más de 150.000 muestras tumorales de seis tipos de cáncer. Descubrimos que las metástasis cerebrales a menudo presentan un gran número de mutaciones genéticas y contienen alteraciones en el gen TP53 y en la vía de señalización MAPK.

Otras alteraciones eran específicas de ciertos cánceres, como los genes TERT y KRAS o los patrones de mutación relacionados con el tabaco o la exposición a los rayos ultravioleta.

Estos hallazgos mejoran nuestra comprensión de cómo los tumores se adaptan al cerebro y pueden ayudar a identificar nuevos objetivos terapéuticos.