El eje ADN mitocondrial-cGAS-STING en el cáncer colorrectal: una revisión centrada en las funciones dependientes del contexto y las oportunidades terapéuticas.

El bloqueo de los puntos de control inmunitario produce beneficios duraderos, principalmente en el cáncer colorrectal (CCR) con alta inestabilidad de microsatélites/deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MSI-H/dMMR), mientras que la mayoría de los tumores con estabilidad de microsatélites/reparación de errores de emparejamiento competente (MSS/pMMR) permanecen poco inflamados y resistentes a la inmunoterapia. Esta revisión narrativa se centra en cómo las señales de peligro derivadas del ADN mitocondrial (ADNmt) activan la vía cGAS-STING en el CCR, distingue la detección canónica del ADN de la activación no canónica de STING y las funciones de cGAS independientes de STING, y evalúa las estrategias terapéuticas que modulan este eje. Sintetizamos cualitativamente estudios mecanicistas y traslacionales revisados por pares que abordan la liberación de ADNmt, el enrutamiento de la vía, el contexto celular, la focalización terapéutica y los biomarcadores en el CCR, al tiempo que recurrimos a estudios pan-cáncer y de daño del ADN solo cuando aclaran la arquitectura de la vía o las limitaciones traslacionales. No se presentan nuevos datos experimentales, a nivel del paciente ni de series de casos.

La evidencia actual indica que el resultado biológico depende de algo más que de la simple activación de la vía. La amplitud y la duración de la señal, el tráfico y la proteostasis de STING, la señalización descendente sesgada hacia IRF3 frente a NF-κB, la autofagia y la mitofagia, el estado metabólico, la abundancia de la vía y el tipo de célula que responde, determinan colectivamente si la activación favorece la inmunidad antitumoral o la inflamación crónica y la supresión inmunitaria. El daño del ADN nuclear también puede activar programas de STING no canónicos de forma independiente de cGAS, mientras que cGAS puede ejercer funciones independientes de STING. Las intervenciones de origen en el ADNmt pueden proporcionar una vía más localizada para la activación de la vía mediante la explotación del estrés mitocondrial tumoral, pero cGAS no es intrínsecamente específica del ADNmt y cualquier ventaja en términos de seguridad sobre la agonización directa de STING aún no se ha demostrado clínicamente.

Por lo tanto, la traslación clínica debe priorizar los biomarcadores resueltos por origen, los parámetros farmacodinámicos específicos de las células, la modulación de la vía localizada en el tumor y transitoria, y los ensayos estratificados por biomarcadores.