La secreción adquirida de Wnt7b por el epitelio establece una dependencia autocrina de WNT en el cáncer colorrectal con mutación de BRAF.

Los subtipos de cáncer colorrectal (CCR) difieren fundamentalmente en su dependencia de la señalización de WNT; sin embargo, las fuentes y la regulación de los ligandos de WNT, así como los requisitos específicos del subtipo para la activación impulsada por ligandos, siguen estando poco definidos. Aquí, generamos modelos de organoides modificados genéticamente de CCR con mutaciones en APC y BRAF para analizar sistemáticamente la dependencia de los ligandos en distintos antecedentes genéticos y subtipos de CCR. Mediante la manipulación genética y la inhibición farmacológica de la secreción de WNT, descubrimos que los organoides impulsados por BRAF dependen críticamente de la producción autocrina de ligandos de WNT para la supervivencia y la proliferación. En contraste, los organoides con mutaciones en APC permanecen viables, pero experimentan cambios transcripcionales discernibles tras la retirada del ligando.

Identificamos Wnt7b como un ligando epitelial de WNT no redundante, necesario para mantener la señalización dependiente de la beta-catenina específicamente en el CCR con mutaciones en BRAF. La accesibilidad de la cromatina y el perfilado transcripcional revelan que la activación de Wnt7b se produce al principio de la transformación y coincide con la apertura específica del cáncer de los elementos reguladores en el locus de Wnt7b. Los análisis regulatorios integrativos señalan el factor de transcripción RFX7 como un posible regulador upstream de la expresión de Wnt7b en el epitelio. En consonancia con estos hallazgos, el análisis de muestras de CCR humano demuestra la expresión de WNT7B en un subconjunto de tumores con mutaciones en BRAF y revela una asociación con una peor supervivencia de los pacientes.

En conjunto, estos resultados redefinen la dependencia de los ligandos en el cáncer colorrectal y revelan la señalización autocrina de WNT7B como una vulnerabilidad definida a nivel mecanístico en la enfermedad agresiva con mutaciones en BRAF.