La vacunación in situ con APMV-4 potencia la respuesta sistémica a dosis subóptimas de aCTLA-4 en el carcinoma colorrectal.

El carcinoma colorrectal (CRC) se caracteriza con frecuencia por una inflamación crónica y altos niveles de inmunosupresión, lo que lo hace resistente a la inmunoterapia. Los mecanismos inmunostimulantes multimodales de la viroterapia oncolítica la convierten en una estrategia atractiva para preparar los tumores para el bloqueo de puntos de control inmunitario (ICB). Aquí, presentamos una nueva viroterapia oncolítica, rAPMV-4, con eficacia previamente descrita en modelos preclínicos de CRC y melanoma. Ampliamos la eficacia establecida de APMV-4 al caracterizar las respuestas a la viroterapia en modelos preclínicos de CRC con estabilidad de microsatélites (MSS) unilaterales y bilaterales.

Para investigar los efectos locales y sistémicos del virus, caracterizamos las respuestas en los tumores, los ganglios linfáticos regionales y el suero mediante RNA-seq, citometría de flujo de alta dimensión y análisis de citocinas. rAPMV-4 indujo una señalización de interferón rápida, pero transitoria, y signos tempranos de presentación de antígenos y activación de células T. La comparación con una cohorte humana de CRC reveló un cambio transcriptómico inducido por el virus, desde un subtipo CMS4 mesenquimal a un subtipo CMS1 "inmuno-alto", que se predijo que respondería bien al ICB. Aprovechando estas características de respuesta y resistencia a la viroterapia, diseñamos un enfoque combinatorio racional con anti-CTLA-4 a baja dosis, que revirtió la activación de las células Treg y alivió la disfunción de las células CD4 y CD8, lo que condujo a una eliminación tumoral sistémica más potente. Este trabajo apoya el desarrollo clínico adicional de rAPMV-4, ya sea solo o en combinación, como una terapia eficaz para el CRC.