La reprogramación metabólica es una característica distintiva de las células cancerosas, y las poblaciones similares a células madre a menudo aumentan la expresión de las aldehído deshidrogenasas (ALDH). Los estudios funcionales han establecido funciones esenciales para las diferentes isoformas de ALDH en la iniciación, progresión y metástasis del tumor; sin embargo, los mecanismos por los cuales estas enzimas promueven la malignidad siguen siendo poco conocidos. Aquí demostramos que la aldehído deshidrogenasa 1B1 (ALDH1B1), una enzima mitocondrial altamente expresada en el cáncer colorrectal (CRC) y el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), genera {gamma}-butirobetaina (GBB) y {gamma}-aminobutírico (GABA) en las células de CRC. Se ha atribuido la biosíntesis de ambos aminocarboxilatos a la enzima citosólica ALDH9A1, y demostramos que la GBB y el GABA mitocondriales son funcionalmente distintos de los grupos de estos metabolitos citosólicos.
Además, demostramos que la GBB mitocondrial puede funcionar como un sustrato de antiporte de la translocasa de carnitina-acilcarnitina (CACT), el transportador que media la captación de ácidos grasos en la matriz interna mitocondrial. Esta actividad complementa el papel de la GBB citosólica como el precursor biosintético de la carnitina. En consecuencia, ALDH1B1 puede mejorar significativamente la oxidación de ácidos grasos mitocondriales (FAO), un proceso catabólico que se ha relacionado con la capacidad de auto-renovación, la progresión y la metástasis de las células de CRC y PDAC. Nuestros hallazgos revelan un papel inesperado de ALDH1B1 en el metabolismo de la carnitina, la biosíntesis de GABA y la FAO, e ilustran cómo la reprogramación compartimental de las vías metabólicas puede promover el crecimiento tumoral.
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