El propionato favorece la infiltración de linfocitos T CD8(+) y mejora la eficacia de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal.

Los ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) producidos por la microbiota intestinal se reconocen cada vez más como reguladores de la inmunidad del huésped; sin embargo, el papel de los SCFAs individuales en la modulación del microambiente inmunitario tumoral en el cáncer colorrectal (CRC) sigue estando poco definido.

Este estudio tiene como objetivo investigar el papel del propionato en la inmunidad antitumoral y la respuesta a la inmunoterapia en el CRC. Se cuantificaron los niveles de SCFAs, los niveles de citocinas inflamatorias sistémicas y los subconjuntos de células inmunitarias en sangre periférica y tejidos tumorales de pacientes con CRC y controles sanos. Se utilizaron modelos murinos de CRC isogénicos con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) y estabilidad de microsatélites (MSS) para evaluar la eficacia terapéutica del propionato solo y en combinación con el bloqueo anti-ligando de muerte programada 1 (PD-L1). La infiltración, el estado de activación y la función citotóxica de las células T CD8+ se evaluaron mediante citometría de flujo, inmunohistoquímica y secuenciación de ARN de una sola célula.

Las investigaciones mecanicistas incluyeron análisis de modificación de proteínas dependientes de la acetilación. Se realizaron análisis moleculares de las vías de señalización para dilucidar el eje regulador que subyace a la modulación inmunitaria mediada por el propionato. Los niveles de propionato se asociaron inversamente con la inflamación sistémica y se correlacionaron positivamente con la infiltración intratumoral de células T CD8+. La suplementación con propionato mejoró la citotoxicidad de las células T CD8+, promovió la infiltración tumoral de células T CD8+ y suprimió el crecimiento tumoral tanto en los modelos murinos MSI-H como MSS.

En particular, el propionato potenció significativamente la eficacia del bloqueo de PD-L1 y restableció la sensibilidad a la inmunoterapia en los tumores MSS que, de otro modo, serían resistentes. A nivel mecanicista, el propionato indujo la acetilación dependiente de la acetil-CoA acetiltransferasa 1 y la degradación proteasómica de la argininosuccinato sintetasa 1 (ASS1), lo que resultó en la activación de la señalización del transductor de señal y activador de la transcripción 1 y la regulación al alza de la quimiocina reclutadora de células T, el ligando de quimiocina del motivo C-X-C 9. En las muestras clínicas, la baja expresión de ASS1 se asoció con una alta infiltración de células T CD8+.

Este estudio reveló el papel del propionato en la regulación del microambiente inmunitario tumoral en el CRC, lo que sugiere que el propionato es una estrategia prometedora para superar la exclusión inmunitaria y mejorar la eficacia de la inmunoterapia.