Resumen: La vía de señalización WNT canónica guía el crecimiento celular a lo largo de la vida humana. En los adultos, WNT desempeña un papel esencial en la homeostasis de los tejidos al mantener las células madre de los tejidos. En el intestino, el factor de transcripción WNT, TCF4, es necesario para el mantenimiento de las células madre. Se acepta generalmente que la activación aberrante de la señalización WNT es un evento iniciador en el cáncer de colon, lo que conduce a una actividad constitutiva de TCF4.
Para investigar el papel de este factor de transcripción clave en la regulación génica global, abrimos la expresión de TCF4 en las células de cáncer de colon. La pérdida de la función de TCF4 resultó en la sobreexpresión del factor de transcripción WNT, LEF1. LEF1 fue competente a nivel transcripcional y compensó en exceso el silenciamiento de TCF4 (TCF7L2) en un ensayo de reportero WNT. TCF4 reclutó al represor transcripcional CtBP1 y se unió al promotor de LEF1, lo que indica una represión directa.
TCF4 y LEF1 impulsaron diferentes programas transcripcionales, con TCF4 favoreciendo a MYC y la progresión del ciclo celular, mientras que LEF1 favoreció las firmas génicas relacionadas con el sistema inmunitario. TCF4 fue el principal regulador de la expresión de MYC, pero también el mediador de la represión de LEF1, lo que sugiere una competencia centrada en la producción transcripcional de TCF4, a pesar del núcleo de cáncer de colon saturado de {beta}-catenina. Concluimos que TCF4 tiene una actividad dual de activador-represor en el cáncer de colon.
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