La administración de fármacos de molécula pequeña a través de las membranas celulares sigue siendo un desafío fundamental en el desarrollo de fármacos, especialmente para los compuestos cuyas propiedades fisicoquímicas limitan la biodisponibilidad intracelular. Inspirados en la baja toxicidad, la biodegradabilidad y la facilidad de síntesis de los lípidos derivados del trietanolamina, investigamos una serie de lípidos aminotriester de C18 como excipientes para la codministración de fármacos anticancerígenos. Se sintetizaron cuatro lípidos triéster estructuralmente relacionados que contienen cadenas de C18 saturadas, cis-monoinsaturadas, trans-monoinsaturadas y diinsaturadas mediante reacciones de esterificación sencillas con trietanolamina. Se evaluó la capacidad de estos lípidos para mejorar la actividad antiproliferativa de varios agentes anticancerígenos, incluidos el paclitaxel, la doxorrubicina, el amonafide, la homoharringtonina, la camptotecina y el SN-38.
En múltiples clases de fármacos, los lípidos aminotriester mostraron una citotoxicidad intrínseca mínima y, en general, produjeron una mejora limitada en la potencia del fármaco.
Sin embargo, el lípido aminotriester tris-estearato completamente saturado mejoró selectivamente la actividad antiproliferativa del amonafide en las células de cáncer colorrectal HCT-116, particularmente a concentraciones más bajas. En contraste, los análogos de lípidos insaturados mostraron efectos de mejora insignificantes, y la actividad del lípido tris-estearato se atenuó considerablemente en las células de adenocarcinoma de pulmón A549, se observó débilmente en las células de cáncer colorrectal HT-29 y estuvo ausente en las células de cáncer colorrectal murino CT26. Los ensayos de liberación de lactato deshidrogenasa indicaron que estos efectos no estaban asociados con la lisis de la membrana o la citotoxicidad inespecífica.
Además, los experimentos de microscopía de fluorescencia a lo largo del tiempo sugieren una mejora en el tráfico de membrana del amonafide cuando se codministra estequiométricamente con lípidos aminotriester de C18 completamente saturados. En conjunto, estos hallazgos demuestran que los lípidos aminotriester basados en trietanolamina saturados pueden funcionar como excipientes de codministración selectivos y biocompatibles para ciertos fármacos de molécula pequeña. La dependencia observada tanto del estado de saturación de los lípidos como del contexto celular sugiere que la organización de la membrana y el empaquetamiento de los lípidos pueden desempeñar un papel importante en la mediación de estos efectos.
Estos resultados sientan las bases para investigaciones mecanísticas adicionales sobre los sistemas de administración de fármacos de molécula pequeña asistidos por lípidos aminotriester.
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