El cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites (MSI) se trata con frecuencia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), como anticuerpos anti-PD-1.
Sin embargo, una proporción considerable de los cánceres colorrectales con MSI no responden a los ICI. Estudios recientes han identificado la helicasa de ADN Werner (WRN) como un objetivo sintal letal en las células cancerosas con MSI, lo que ha llevado al desarrollo de varios inhibidores de WRN de molécula pequeña que se encuentran actualmente en ensayos clínicos. En este estudio, descubrimos que la inhibición de WRN en las células cancerosas colorrectales con MSI desencadenó una robusta respuesta inmunitaria antitumoral. La muerte celular inducida por la inhibición de WRN fue selectiva en las células cancerosas colorrectales con MSI y condujo a la liberación de ADN circular extracromosómico (eccDNA), que estimuló directamente la activación de las células inmunitarias y la producción de citocinas.
La deleción de la ligasa nuclear LIG3, un mediador clave de la biogénesis de eccDNA, abolió los efectos antitumorales e inmunogénicos de la inhibición de WRN en las células y tumores cancerosos colorrectales con MSI.
Además, la inhibición de WRN potenció la terapia anti-PD-1 en modelos de cáncer colorrectal con MSI, incluidos tumores alogénicos en ratones y organoides tumorales derivados de pacientes. En conjunto, estos resultados revelan los efectos inmunogénicos mediados por eccDNA de la inhibición de WRN en el cáncer colorrectal con MSI, lo que refuerza aún más la justificación para combinar los inhibidores de WRN con los ICI. La liberación de ADN circular extracromosómico inducida por la inhibición de WRN en las células cancerosas colorrectales con inestabilidad de microsatélites estimula la activación de las células inmunitarias y la producción de citocinas, lo que se puede aprovechar para mejorar la eficacia de la inmunoterapia.
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