La resistencia terapéutica sigue siendo un obstáculo para el tratamiento duradero del cáncer colorrectal (CCR), lo que pone de manifiesto la necesidad de identificar vulnerabilidades en las células tumorales resistentes. REV7 (MAD2L2) es una proteína multifuncional que participa en el mantenimiento del genoma y que desempeña funciones establecidas en la síntesis de translesiones (TLS) dependiente de REV3, así como en la progresión mitótica, la organización del huso mitótico y la segregación cromosómica. Aunque la alteración de la tolerancia al daño del ADN dependiente de REV7 ha surgido como una estrategia para superar la quimiorresistencia, aún no se comprende bien si la inhibición farmacológica de REV7 expone vulnerabilidades a la alteración mitótica. En el presente estudio, investigamos el inhibidor de moléculas pequeñas dirigido a REV7, C10, que interrumpe la interacción entre REV7 y REV3, y descubrimos que C10 sensibilizaba las células CCR HCT116 y HT29 al agente que altera los microtúbulos, la colchicina, lo que se tradujo en una reducción notable de la supervivencia clonogénica.
Por el contrario, C10 no aumentó sustancialmente la sensibilidad a la cisplatina. La pérdida genética de REV7 aumentó de forma similar la sensibilidad a la colchicina, lo que apoya de forma independiente la vulnerabilidad dependiente de REV7 a la alteración de los microtúbulos. El tratamiento combinado con C10 y colchicina se asoció con alteraciones pronunciadas en la morfología nuclear mitótica y postmitótica, incluidas las configuraciones condensadas/similares a las mitóticas y multinucleadas, y un aumento de la formación de micronúcleos. En las células HT29, el tratamiento combinado también aumentó la frecuencia de células que contenían múltiples focos positivos para la gamma tubulina, lo que es consistente con una alteración de la organización asociada al centrosoma.
En conjunto, estos hallazgos respaldan un modelo en el que las funciones dependientes de REV7 contribuyen a la tolerancia y recuperación celular del estrés mitótico mediado por los microtúbulos, mientras que la alteración de REV7 y REV3 hace que las células CCR sean vulnerables a la alteración mitótica.
Este estudio amplía las posibles consecuencias de dirigir el tratamiento a REV7 más allá de su función canónica en la TLS y sugiere que combinar la inhibición dirigida a REV7 con la alteración mitótica justifica una mayor investigación como estrategia terapéutica en el CCR y, posiblemente, en otros cánceres.
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