El metabolismo de un carbono controla el estado de las células de cáncer colorrectal y su sensibilidad a la quimioterapia a través de la remodelación de la cromatina.

El folato se administra conjuntamente con fluoropirimidinas en el cáncer colorrectal para potenciar la inhibición de la timidilato sintasa; sin embargo, sus efectos terapéuticos son, paradójicamente, inconsistentes en diferentes contextos de la enfermedad y del tratamiento. Aquí demostramos que el metabolismo de un carbono remodela la identidad epitelial antes del tratamiento y, por lo tanto, altera la respuesta a las fluoropirimidinas. La restauración del folato desplazó las células de cáncer colorrectal a lo largo de un eje epitelial polarizado, desde un estado similar a células madre hacia un estado diferenciado, mientras que la privación de folato favoreció la configuración opuesta. Estos estados de pretratamiento diferían notablemente en la sensibilidad al 5-fluorouracilo.

La restauración del folato aumentó la sensibilidad en diferentes líneas celulares de cáncer colorrectal y en organoides derivados de pacientes, mientras que la privación de folato o el metotrexato aumentaron la senescencia inducida por la terapia. La sensibilidad dependiente del estado no se explicó únicamente por la proliferación, ya que las células similares a células madre fueron las menos sensibles en las mismas condiciones en las que su ocupación en la fase S era la más alta. Mecánicamente, la restauración del folato aumentó el potencial de metilación, favoreció la remodelación de H3K27me3 dependiente de EZH2, reorganizó la accesibilidad de la cromatina y la interacción de los factores de transcripción, y redujo la actividad canónica de WNT. En el tejido colorrectal humano, la actividad del programa similar a células madre fue mayor y la actividad del programa de diferenciación fue menor en el carcinoma que en la mucosa normal, con adenomas en un estado intermedio, un patrón opuesto a la remodelación inducida por el folato.

Por lo tanto, el folato no es simplemente un cofactor para la inhibición de la timidilato sintasa, sino un regulador metabólico que influye en el estado epitelial y que permite estratificar la respuesta a las fluoropirimidinas.