El cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC), denominado habitualmente síndrome de Lynch (SL), es el síndrome hereditario de cáncer colorrectal más prevalente; sin embargo, los biomarcadores moleculares para diferenciar los casos no malignos de los malignos de SL siguen siendo limitados. Realizamos un análisis secundario del miRNAoma circulante en 155 individuos, incluidos controles sanos (CTRL), SL no maligno (SL-NM), SL asociado a cáncer (SL-A) y cáncer colorrectal esporádico (CCE). Observamos que los heterocigotos de la variante de SL, especialmente aquellos sin cáncer manifiesto, presentan una arquitectura de miRNAoma transicional distinta tanto de los controles sanos como de los pacientes con CCE en diferentes grupos de edad. El análisis de expresión diferencial estratificado por edad y los análisis de redes de miRNA-ARNm revelaron centros reguladores distintos en los diferentes grupos.
Los miRNA específicos de cada grupo se dirigieron a vías oncogénicas, inmunitarias y de reparación del ADN. El análisis sugirió que los heterocigotos de la variante de SL no maligno presentan un estado de miRNAoma circulante distinto tanto de los controles sanos como del CCE manifiesto, mientras que el SL-A y el CCE esporádico comparten características de miRNA asociadas a la malignidad. Para evaluar la concordancia externa, realizamos una validación ortogonal de un panel preespecificado de seis miRNA en la cohorte independiente GSE30454 de tejido primario de cáncer colorrectal, que comprende muestras normales, de SL, de CCE esporádico con MSI y de CCE esporádico con MSS. El panel compuesto preservó la estructura del eje de la enfermedad en toda la cohorte externa, con la mayor discriminación en los contrastes relacionados con la reparación del desajuste, que son biológicamente relevantes.
Estos hallazgos sugieren estados moleculares circulantes de miRNA candidatos en el SL y el cáncer colorrectal esporádico.
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