Los pacientes con cáncer colorrectal (CRC) que presentan tumores con estabilidad microsatelital suelen ser resistentes al bloqueo de puntos de control inmunitario (ICB) debido a un microambiente inmunosupresor "frío". La terapia fotodinámica (PDT) genera especies reactivas de oxígeno (ROS) para destruir las células tumorales e inducir la muerte celular inmunogénica (ICD), potenciando la inmunidad antitumoral. Previamente demostramos que los nanovesículos derivados de neutrófilos (NNV) conservan cargas citotóxicas supresoras de tumores, incluidos las granzimas y la perforina. En el presente estudio, diseñamos nanovesículos de neutrófilos funcionalizados con RGD que encapsulan liposomas cargados con Ce6 (RNC) mediante coextrusión para la fotoinmunoterapia dirigida del CRC.
La funcionalización con RGD promueve la unión específica a las células de CRC que sobreexpresan la integrina αvβ3 y la acumulación tumoral selectiva in vivo. Tras la irradiación con 660 nm, las ROS generadas por los RNC se combinan con las proteínas citotóxicas de los NNV para desencadenar una potente apoptosis y una ICD pronunciada. Los patrones moleculares asociados al daño (DAMP) resultantes estimulan la maduración de las células dendríticas y preparan las respuestas de las células T CD4+ y CD8+ específicas del tumor, remodelando eficazmente el microambiente. En ratones portadores de tumores, la administración sistémica de RNC combinada con la irradiación local suprimió el crecimiento del tumor subcutáneo primario y provocó efectos abscópicos significativos en tumores distantes no irradiados.
En particular, la coadministración con el bloqueo de PD-1 amplificó aún más la eficacia antitumoral y la activación inmunitaria sistémica. Esta nanoplattaforma biomimética integra el direccionamiento activo, la citotoxicidad fotodinámica y la activación inmunitaria impulsada por la ICD, ofreciendo una estrategia sinérgica para convertir los tumores de CRC "fríos" en lesiones "calientes" y mejorar la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario.
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