La heterogeneidad metabólica dependiente de Pdk1 favorece el desarrollo de un cáncer colorrectal agresivo a través de la señalización de interferón intrínseca a las células.

La heterogeneidad tumoral es un factor determinante importante en la progresión tumoral y la resistencia terapéutica; sin embargo, la contribución del metabolismo a la heterogeneidad intratumoral aún no se ha explorado en profundidad. En el presente estudio, hemos descubierto que la expresión de la piruvato deshidrogenasa quinasa-1 (Pdk1) define poblaciones de células cancerosas metabólicamente distintas en tumores de cáncer colorrectal. El fenotipado espacial a nivel de célula única basado en imágenes muestra que las células con alta expresión de Pdk1 están asociadas con la progresión tumoral en modelos ortotópicos de cáncer colorrectal (CRC). Los experimentos de ablación genética demuestran el papel de las células con alta expresión de Pdk1 en el crecimiento tumoral, la quimiorresistencia al 5-fluorouracilo y la recurrencia tumoral.

A nivel mecanístico, identificamos una relación entre los estados metabólicos impulsados por Pdk1 y fenotipos celulares específicos, donde las células cancerosas con alta expresión de Pdk1 exhiben un fenotipo similar a la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y a células madre, caracterizado por una mayor señalización del interferón (IFN). El remodelado mitocondrial en las células con alta expresión de Pdk1 conduce a la liberación de ADN mitocondrial al citosol y a la activación de las vías de señalización del IFN, lo que promueve los fenotipos impulsados por Pdk1. La inhibición de la señalización del IFN altera las características tumorigénicas y agresivas de las células cancerosas con alta expresión de Pdk1, estableciendo así una conexión funcional entre la heterogeneidad metabólica, la señalización del IFN intrínseca a las células y el CRC agresivo.