Las alteraciones en la dinámica de los potenciadores desempeñan un papel fundamental en la iniciación y la progresión del cáncer colorrectal (CCR). El CCR metastásico con mutación BRAF V600E puede ser un subtipo único, que presenta un marcado fenotipo epigenético. Curiosamente, se descubrió que el dominio de bromio 2, una proteína lectora de los potenciadores marcados con H3K27ac, es sintaléticamente letal en el CCR con inhibición de BRAF + EGFR. Evaluamos la eficacia de la inhibición de los potenciadores aberrantes con inhibidores de los dominios de bromio y los dominios terminales externos (BET) + la vía MAPK en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes con CCR metastásico, seguido de un perfil completo de la dinámica transcriptómica y de la cromatina tras el tratamiento combinado con inhibidores de BET.
La combinación de inhibidores de BET e inhibidores estándar de MAPK ha demostrado una eficacia mejorada contra el CCR BRAF V600E y mejoras selectivas contra el CCR con mutación RAS in vivo. Mostramos que la inhibición de BET + MAPK indujo una disminución profunda de la vía de señalización MAPK en comparación con la inhibición de MAPK sola. La pérdida de la señal de activación en los potenciadores, según lo determinado por H3K27ac, condujo a la desregulación de los circuitos reguladores centrales del CCR, especialmente la pérdida del mecanismo autorregulador de la familia de factores de transcripción E26 específicos de la transformación, que son descendientes de MAPK. El secuenciamiento multiómico de un solo núcleo (ARN + ATAC) distinguió aún más la dinámica transcriptómica y de la cromatina diferencial a nivel de los tipos de células.
La disminución profunda de los tipos de células bien diferenciadas confirmó la inhibición profunda de la señalización MAPK y los factores de transcripción descendentes. Por otro lado, las poblaciones de células desdiferenciadas fueron abundantes después de la inhibición de MAPK o la inhibición combinada, lo que sugiere un cambio y una adaptación del estado celular inducidos por la terapia. Estamos evaluando la inhibición de BET + BRAF + EGFR en pacientes con CCR metastásico BRAF V600E refractario al tratamiento. Identificador de ClinicalTrial.gov: NCT06102902.
Las alteraciones de los potenciadores surgen como características epigenéticas críticas en la progresión del cáncer colorrectal (CCR).
Sin embargo, la dinámica de los potenciadores activos y el potencial terapéutico del bloqueo de los potenciadores, particularmente en los tumores de CCR con mutación BRAF V600E, no se comprenden bien.
Este estudio demuestra una eficacia mejorada de las terapias combinadas con inhibidores de BET en diversos modelos derivados de pacientes y revela la reprogramación epigenética que impulsa la plasticidad celular en el CCR con mutación BRAF V600E. Nuestros hallazgos respaldan el tratamiento con inhibidores de BET + BRAF + EGFR para pacientes con CCR metastásico con mutación BRAFV600E [NCT06102902].
Este estudio también destaca el potencial de combinar agentes epigenéticos con la terapia dirigida estándar, ofreciendo una nueva opción de tratamiento para este subconjunto de pacientes.
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