Supresión de la proliferación epitelial y la tumorigénesis por la inmunoglobulina A.

La inmunoglobulina A (IgA) es el isotipo de anticuerpo más abundante producido por los mamíferos y desempeña un papel especializado en la homeostasis de la mucosa. La IgA se secreta constantemente en la luz intestinal y se une a la microbiota comensal para regular su colonización y función, con implicaciones poco claras para la salud. La deficiencia de IgA es común en humanos, pero es difícil de estudiar debido a su compleja etiología y comorbilidades. Utilizando ratones con control genético y ambiental, aquí demostramos que múltiples modelos animales de deficiencia de IgA dan como resultado una mayor susceptibilidad a múltiples modelos de tumores colorrectales endógenos.

Los análisis celulares y moleculares revelaron que, en ausencia de IgA, las células epiteliales del colon inducen factores antibacterianos y aceleran el ciclo celular en respuesta a la microbiota. El tratamiento oral con IgA fue suficiente para reducir la proliferación en estado estacionario y proteger a los ratones de los tumores; sin embargo, esta función se debió a la estructura del anticuerpo más que a la especificidad de unión. En un sistema de cultivo reduccionista, la IgA suprime directamente el crecimiento epitelial. La co-inmunoprecipitación mediante espectrometría de masas y el cribado CRISPR dirigido identificaron a DMBT1 como una proteína de superficie epitelial que se une a la IgA y es necesaria para la supresión de la proliferación mediada por la IgA.

En conjunto, la IgA y la DMBT1 modulan el ciclo normal de los progenitores de colonocitos absortivos. En ratones, la deleción de las porciones de señalización transmembrana y citoplasmática de DMBT1 fue suficiente para revertir tanto el aumento de la proliferación como la susceptibilidad a tumores de los ratones con deficiencia de IgA. Estos experimentos establecen una función homeostática para la IgA en la modulación de las respuestas epiteliales fisiológicas a la microbiota para mantener la salud de la mucosa.