La metástasis es la principal causa de mortalidad en el cáncer colorrectal (CCR), una de las principales neoplasias a nivel mundial. Aunque la reprogramación metabólica es una característica distintiva del cáncer, las características transcripcionales asociadas a la etapa de las vías metabólicas durante la progresión del CCR aún no se comprenden completamente. El objetivo de este estudio fue caracterizar la heterogeneidad metabólica inferida transcripcionalmente durante la progresión del CCR e identificar posibles factores moleculares asociados con la metástasis. Realizamos un análisis transcriptómico integrado utilizando los conjuntos de datos TCGA y GEO, y comparamos las firmas de las vías metabólicas en tejidos normales, tumores primarios y lesiones metastásicas.
Se desarrolló una puntuación exploratoria del metabolismo del lactato tumoral (TLMS) utilizando la regresión de Cox y el análisis LASSO. La agrupación por consenso identificó subtipos metabólicos, y se evaluaron sus asociaciones con las firmas de células inmunitarias estimadas computacionalmente. Las consecuencias funcionales de la pérdida de ENO3 se evaluaron preliminarmente utilizando la inactivación CRISPR/Cas9, ensayos de proliferación celular y un modelo experimental de colonización pulmonar en la vena caudal de ratones NSG. Observamos un patrón transcripcional de inversión asociado a la etapa: los tumores primarios mostraron una supresión general de las firmas de las vías metabólicas en relación con los tejidos normales, mientras que las lesiones metastásicas mostraron una reactivación de varias firmas, incluida la vía del fosfato de pentosa.
Una firma de seis genes relacionada con el metabolismo del lactato estratificó a los pacientes en grupos pronósticos dentro de la cohorte TCGA. El grupo de alto riesgo mostró una mayor abundancia de neutrófilos inferida por ssGSEA y un enriquecimiento de una firma transcripcional asociada con la trampa extracelular de neutrófilos (NET). La expresión de ENO3 se asoció con un peor resultado, mientras que la inactivación de ENO3 redujo la proliferación de las células MC38 y la colonización pulmonar experimental en ratones NSG. La progresión del CCR se acompaña de cambios en los programas metabólicos inferidos transcripcionalmente asociados a la etapa.
La TLMS y ENO3 representan posibles biomarcadores exploratorios que requieren una validación clínica independiente y una mayor investigación mecanicista, particularmente con respecto al metabolismo del lactato y el microambiente inmunitario tumoral.
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