El telmisartán potencia la eficacia del anti-PD-1 en el cáncer colorrectal MSS mediante la modulación de la señalización de PD-L1 y STAT3.

El cáncer colorrectal (CCR) con estabilidad de microsatélites (MSS), que representa más del 85 % de los casos avanzados, presenta una resistencia intrínseca a los inhibidores de los puntos de control inmunitario debido a un microambiente tumoral inmunosupresor. El sistema renina-angiotensina (SRA), en particular el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R), se ha relacionado con la progresión tumoral y la evasión inmunitaria.

Este estudio investigó si el telmisartán, un antagonista selectivo del AT1R, modula la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y mejora la inmunidad antitumoral en el CCR MSS. Se caracterizó la expresión de las proteínas de reparación de errores de emparejamiento (MMR) en líneas celulares de CCR humanas (SW480, HT29, HCT116) y murinas (CT26). Se evaluaron los efectos del telmisartán sobre la viabilidad celular, la expresión de PD-L1, la señalización de STAT3 y la migración mediante el kit de recuento celular-8 (CCK-8), el análisis de Western blot y los ensayos de Transwell. Se utilizó un modelo tumoral CT26 en ratones BALB/c para evaluar la eficacia terapéutica sola o en combinación con pembrolizumab, con análisis inmunohistoquímico de los linfocitos infiltrantes tumorales.

Además, se realizó un análisis transcriptómico público de los datos de CCR del Proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) y un análisis de infiltración inmunitaria utilizando el algoritmo CIBERSORT (Identificación del tipo celular mediante la estimación de subconjuntos relativos de transcritos de ARN). El telmisartán (10-20 μM) redujo la expresión de PD-L1 tanto en las líneas celulares de CCR MSS como en las de MSI-H sin una citotoxicidad significativa. Se asoció con un aumento de la fosforilación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) y una reducción de la migración celular. In vivo, el telmisartán inhibió el crecimiento tumoral, mientras que la combinación con pembrolizumab produjo una mayor eficacia antitumoral.

Estos efectos se acompañaron de un aumento de la infiltración de células T CD3⁺, CD4⁺ y CD8⁺. El análisis transcriptómico demostró correlaciones positivas entre la expresión de AGTR1, STAT3 y CD274, mientras que el análisis de CIBERSORT reveló alteraciones asociadas con AGTR1 en la infiltración de células inmunitarias. El telmisartán puede remodelar el microambiente inmunitario tumoral, posiblemente a través de la modulación de la expresión de PD-L1 asociada con la señalización de STAT3, mejorando así la respuesta del CCR MSS al bloqueo de los puntos de control inmunitario.

Estos hallazgos sugieren que el telmisartán podría servir como un posible adyuvante de inmunoterapia para el CCR MSS.