Descubrimiento de nuevos inhibidores duales de STAT3/TrxR1 mediante la fusión de farmacóforos como compuestos principales potentes para el cáncer colorrectal.

La activación constitutiva de STAT3 y la desregulación del sistema de la reductasa de tioredoxina 1 (TrxR1) están profundamente implicadas en la patogénesis, la progresión y la resistencia a los fármacos del cáncer colorrectal (CCR). En el presente estudio, guiados por una estrategia de fusión de farmacóforos, diseñamos y sintetizamos racionalmente una nueva serie de inhibidores duales de STAT3/TrxR1 integrando el núcleo de naftoquinona de napabucasina con el andamiaje bioactivo de la curcumina. Las investigaciones sistemáticas de la relación estructura-actividad (RSA) identificaron el derivado de tipo cinamoílico LF39 como el compuesto principal óptimo. LF39 exhibió una potente actividad antiproliferativa contra las células HCT116 con un valor de IC50 de 0,48 ± 0,05 μM y abolió significativamente la supervivencia clonogénica de forma dependiente de la dosis.

Los estudios mecanicistas demostraron que LF39 indujo eficazmente la muerte celular programada mediante la apoptosis. De manera crucial, LF39 exhibió inhibición de la actividad de TrxR en un ensayo bioquímico (IC50 = 0,515 μM) y abolió eficazmente la señalización intracelular de p-STAT3.

Además, el acoplamiento molecular combinado con simulaciones de dinámica molecular de 100 ns validó las redes de unión dual altamente estables de LF39 dentro del dominio SH2 de STAT3 y el sitio activo de TrxR1. Las evaluaciones preliminares de bioseguridad demostraron que LF39 posee una excelente hemocompatibilidad con una toxicidad hemolítica insignificante a concentraciones de hasta 100 μM. En conjunto, estos hallazgos respaldan estructuralmente la estrategia de polifarmacología STAT3/TrxR1 y presentan a LF39 como un compuesto principal altamente prometedor y racionalmente diseñado para la intervención en el CCR.