Una quimera probiótica-célula T diseñada mediante bio-ortogonalidad amplifica la terapia celular adoptiva mediante la potenciación espacial de la respuesta inmune entre las células dendríticas y las células T.

La transferencia adoptiva de células (ACT) ha logrado respuestas clínicas duraderas en neoplasias hematológicas, pero sigue siendo limitada en tumores sólidos debido a la escasa infiltración de células T, la persistencia inadecuada y la inmunosupresión inducida por el tumor. Aquí, presentamos una quimera de células T probióticas diseñadas bio-ortogonalmente (T-FOLactis) que crea un sistema celular-microbiano de refuerzo mutuo, en el que FOLactis, un Lactococcus lactis modificado que expresa una proteína de fusión Flt3L-OX40L, proporciona señales inmunostimulantes localizadas para mejorar la activación y la función efectora de las células T, mientras que las células T transferidas adoptivamente sirven como efectores citotóxicos y portadores móviles que facilitan la administración de la carga bacteriana al microambiente tumoral. Utilizando la química de cicloadición de azida-alquino promovida por la cepa, las bacterias FOLactis se anclaron covalentemente a la superficie de las células T, generando una plataforma unida a las células para la modulación inmune espacialmente restringida. En modelos sinérgicos de cáncer colorrectal, T-FOLactis redujo la carga tumoral en un 78,1% en comparación con los controles tratados con solución salina y en un 65,0% en relación con el ACT convencional, al tiempo que prolongó la supervivencia media de 22 a 46 días sin toxicidad sistémica evidente.

Mecánicamente, T-FOLactis promovió la proximidad entre las células dendríticas (DC) y las células T y estableció un nicho de concesión de licencia inmune organizado espacialmente que amplificó el impacto funcional de las señales inflamatorias inducidas por FOLactis, incluido el IL-18. Esta configuración espacial se asoció con una mayor unión de la disponibilidad de citocinas, la maduración de las DC, la coestimulación local y la programación efectora de las células T citotóxicas CD8+. El bloqueo del IL-18 alteró este programa de concesión de licencia y redujo el beneficio terapéutico, lo que apoya el papel del IL-18 como un mediador funcional clave dentro del nicho de concesión de licencia de las DC-T. En conjunto, estos hallazgos establecen una estrategia modular de ingeniería de la superficie celular para aumentar el ACT en el cáncer colorrectal mediante la participación coordinada de la red inmune.