La reactividad funcional temprana a un anticuerpo bispecífico anti-CEACAM5 x CD3 en tumores sólidos se asocia con el contexto inmunitario basal, más que con la densidad del antígeno diana por sí sola.

La traslación clínica de las terapias bispecíficas de células T (TCB) en tumores sólidos se ve obstaculizada por el microambiente tumoral inmunosupresor y la heterogeneidad intratumoral, características que no se captan adecuadamente con los modelos preclínicos estándar. Aplicamos un marco de traslación integrado, que combina modelos de ratón humanizados, una plataforma de cultivo de órganos ex vivo derivada de pacientes (EVOC) y datos de un ensayo clínico de fase 1 (identificador de ClinTrials.gov NCT03539484), para definir los determinantes biológicos de la reactividad funcional a una TCB CEACAM5 x CD3. En ratones humanizados con tumores positivos para CEA, la TCB inhibió el crecimiento tumoral y aumentó la infiltración de células T intratumorales. EVOC, que preserva la arquitectura tumoral tridimensional nativa y el contexto inmunitario tumoral endógeno, reveló una rápida secreción de IFNγ, IL-2, TNFα e IL-10 inducida por la TCB en tumores de pacientes con cáncer colorrectal, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón no microcítico, con una heterogeneidad interpaciente sustancial.

Una mayor infiltración basal de células T CD3+ se asoció con una mayor magnitud de liberación de citocinas en tumores de pacientes tratados con la TCB ex vivo en comparación con tumores con menor infiltración de células T CD3+. La expresión basal de CEA tumoral no se asoció con la respuesta funcional en EVOC. En el ensayo de fase 1, la inducción de citocinas periféricas durante el tratamiento fue mayor en pacientes con tumores con inflamación o exclusión inmune en comparación con aquellos con tumores en un entorno inmunitario "desértico". EVOC reprodujo la alta heterogeneidad funcional interpaciente observada clínicamente, con un coeficiente de variación para IFNγ del 135% en EVOC frente al 190% en pacientes, en comparación con el 52% en ratones humanizados.

Estos hallazgos sugieren que las respuestas farmacodinámicas tempranas a la TCB CEACAM5 x CD3 se asocian con un estado inmunitario tumoral preexistente en lugar de la expresión del antígeno diana por sí sola, y respaldan la integración de modelos ex vivo derivados de pacientes para modelar la farmacodinámica clínicamente relevante.