Los neutrófilos infiltrantes tumorales (NIT) promueven la progresión del cáncer colorrectal y la resistencia terapéutica, pero sus mecanismos de reprogramación siguen sin estar claros. Mediante el uso de modelos murinos y la elaboración de perfiles multiómicos, revelamos que la glucógeno sintasa quinasa 3-β (GSK3β) del epitelio intestinal orquesta la polarización de los NIT dependiente del fumarato. Los neutrófilos T3 activados por GSK3β expresan FTH1 y PD-L1, lo que confiere resistencia a la ferroptosis y evasión inmune. Mecánicamente, la GSK3β nuclear fosforila la histona de unión H1FX, lo que desencadena su degradación proteasómica a través de la disociación de USP43 y aumenta la accesibilidad de la cromatina para la transcripción de genes glicolíticos.
El lactato inactiva la hidratasa del fumarato mediante lactilación, lo que provoca la acumulación intratumoral de fumarato. El fumarato inhibe la actividad de KDM2B en los NIT, lo que aumenta la dimetilación de la histona H3 en la lisina 36 y desencadena una reprogramación epigenética hacia neutrófilos T3 inmunosupresores. La inhibición farmacológica de GSK3β con tideglusib atenúa la polarización T3 y potencia el bloqueo de puntos de control en modelos preclínicos de cáncer colorrectal. Nuestro trabajo establece un eje metabólico-epigenético que controla la reprogramación de los NIT y sugiere terapias inmunológicas combinadas para el CRC.
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