La vigilancia de individuos con síndrome de Lynch (SL), que son portadores de mutaciones heterocigotas inactivadoras en genes de reparación del desajuste (MMR) que predisponen al cáncer colorrectal, permite el estudio de la coevolución tumoral e inmune durante la iniciación del tumor. La pérdida somática de la actividad de MMR en el colon de pacientes con SL conduce a la acumulación de mutaciones impulsoras del cáncer, así como de neoantígenos que probablemente generen una respuesta inmune adaptativa.
Sin embargo, la dinámica inmune espacial y temporal en el colon y la sangre periférica no está bien caracterizada. Aquí mostramos que la evolución neoplásica de clones deficientes en la reparación del desajuste (dMMR) conduce a una reorganización a gran escala y sostenida del repertorio de células T en el colon y la sangre periférica. Realizamos un perfilado denso espacio-temporal de los repertorios de receptores de células T (TCR) a partir de 109 biopsias de colon (11 muestras de tumor y 98 de tejido intestinal normal) de siete individuos, con ocho repertorios de sangre correspondientes.
Además, analizamos 13 repertorios de pólipos colorrectales de ocho participantes, 286 repertorios de sangre transversales de 242 participantes (198 con SL y 44 sin SL) y 52 muestras de sangre periférica longitudinales de 26 individuos con SL. Detectamos clones de células T asociados al tumor, algunos de los cuales estaban ampliamente presentes en el tejido intestinal normal y también eran detectables en la sangre periférica. El análisis de la similitud de secuencias reveló arquitecturas de TCR conservadas en los diferentes compartimentos tisulares y patrones de agrupamiento recurrentes entre los pacientes, que no estaban presentes en los controles sin SL, lo que es consistente con una selección inmune convergente impulsada por antígenos asociados a dMMR. Identificamos firmas sistémicas asociadas con la actividad inmune tumoral local y revelamos evidencia de una remodelación estructurada del repertorio antes de la aparición de la malignidad.
El perfilado longitudinal reveló una renovación frecuente de los clonotipos de baja abundancia, mientras que los clonotipos de alta abundancia persistieron durante varios años. En conjunto, nuestros datos definen el paisaje local y circulatorio de TCR asociado con la neoplasia colónica en el SL, y proporcionan un marco para el monitoreo inmunitario basado en sangre en el SL, la intervención temprana y el desarrollo de biomarcadores.
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