La aneuploidía es una característica distintiva del cáncer colorrectal, pero las consecuencias funcionales de las ganancias y pérdidas cromosómicas recurrentes siguen siendo en gran medida desconocidas. Aprovechando los avances en el cultivo de organoides de colon humano y la manipulación del número de copias de cromosomas, identificamos aquí la ganancia del cromosoma 7 como un evento adaptativo que sigue a la mutación de pérdida de función de APC. La trisomía 7 confiere una ventaja intrínseca de aptitud a los organoides de colon mutados en APC, mientras que la eliminación selectiva de la copia adicional del cromosoma 7 de los organoides de cáncer colorrectal derivados de pacientes perjudica gravemente el crecimiento de los organoides. Al comparar los transcriptomas de líneas de organoides isogénicos con disomía 7 y trisomía 7, descubrimos que la ganancia del cromosoma 7 promueve la aptitud de los organoides mediante la atenuación del exceso de características de célula madre impulsadas por WNT, causado por la mutación bialélica de APC.
Por lo tanto, la ganancia del cromosoma 7 establece un estado de señalización de WNT óptimo. Este efecto de la ganancia del cromosoma 7 se conserva desde los organoides mutados en APC de tipo adenoma temprano hasta los organoides de cáncer colorrectal avanzado que portan mutaciones adicionales de genes impulsores oncogénicos.
Además, en consonancia con nuestros datos de organoides, la ganancia del cromosoma 7 es particularmente común en los tumores de pacientes con cáncer colorrectal cuyos genotipos de APC confieren una actividad de WNT relativamente alta. En general, este trabajo demuestra que la aneuploidía específica de cromosomas puede actuar como un mecanismo adaptativo para optimizar, en lugar de maximizar, la señalización oncogénica durante la evolución tumoral.
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