Las mutaciones de KRAS, incluidas G12D, G12V y G13D, son importantes motores oncogénicos en el cáncer colorrectal (CCR) y se asocian con resistencia terapéutica.
Sin embargo, los inhibidores de KRAS aprobados se centran en el subtipo G12C, dejando estos variantes prevalentes sin terapias dirigidas aprobadas. Aquí, desarrollamos una estrategia basada en nanopartículas lipídicas (NPL) para la interferencia de ARN (RNAi) con el fin de dirigirse a estas tres variantes de KRAS utilizando una única secuencia de ARN de interferencia pequeña (siARN). Las NPL-siARN desarrolladas redujeron la expresión de ARNm y proteína de KRAS en las células HCT116 (G13D), SW620 (G12V) y LS180 (G12D), pero no en las células HT29 de tipo salvaje de KRAS, suprimiendo la proliferación celular, la supervivencia clonogénica y la migración. El perfilado transcriptómico reveló cambios en la señalización asociada a KRAS, incluida la supresión de los programas del ciclo celular y la reparación del ADN, lo que proporciona una base para combinar el silenciamiento de siARN con el agente quimioterapéutico fluoropirimidínico 5-fluorouracilo (5-FU).
La combinación produjo efectos sinérgicos en los tres modelos de células de CCR con mutación de KRAS y mejoró la apoptosis tanto en cultivos monocapa como en esferoides 3D. En conjunto, estos hallazgos proporcionan una prueba de concepto para esta estrategia combinada y respaldan su posterior investigación como un posible enfoque terapéutico para el CCR con mutación de KRAS.
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