La concesión de licencias para la replicación del ADN está estrechamente coordinada con la progresión del ciclo celular para garantizar la estabilidad del genoma. En el presente estudio, demostramos que CIZ1, una proteína de andamiaje de la matriz nuclear en células humanas, coordina la concesión de licencias para la replicación del ADN a través de interacciones directas con el complejo de reconocimiento del origen (ORC), CDC6 y las ciclinas E/A-CDK2. La región de dedos de zinc C-terminal de CIZ1 media la unión a los motivos de unión a ciclinas de ORC1 y CDC6, y la fosforilación dependiente de ciclina-CDK regula estas interacciones. Los análisis del ciclo celular demostraron una asociación dinámica de CIZ1 con ORC1 y CDC6.
Los estudios funcionales mostraron que el agotamiento de CIZ1 alteró la carga de MCM, redujo la síntesis de ADN, retrasó la progresión de la fase S e inhibió la proliferación celular. Las células cancerosas que sobreexpresan CIZ1 mostraron una mayor dependencia de su expresión, y los estudios de detección con CRISPR identificaron la región reguladora C-terminal que contiene motivos de unión a ciclinas y sitios de fosforilación de CDK como esenciales para la proliferación celular. La degradación aguda de CIZ1 reveló además un papel inesperado en el mantenimiento de la ocupación del factor de unión a CCCTC (CTCF) en loci genómicos específicos y en la regulación de los programas de transcripción asociados con la adhesión y la migración celular, lo que indica que CIZ1 vincula la replicación del ADN con la organización del genoma a un nivel superior. Por último, el agotamiento de CIZ1 suprimió significativamente el crecimiento de tumores colorrectales en modelos de xenoinjerto.
En conjunto, estos hallazgos establecen a CIZ1 como un andamiaje multifuncional que integra la concesión de licencias para la replicación del ADN, la señalización de ciclina-CDK y la arquitectura de la cromatina.
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