La estratificación genómica deja a la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) sin opciones para la terapia dirigida. En busca de sensibilidades farmacológicas relacionadas con el estado tumoral, combinamos la caracterización farmacológica ex vivo basada en imágenes con la transcriptómica correspondiente en 127 biopsias de pacientes recogidas de forma prospectiva en diferentes estadios y subtipos moleculares del CCR. La integración a nivel de red identificó un estado celular ciliogénico definido por la sobreexpresión de genes relacionados con los cilios, con sensibilidad selectiva al inhibidor de FGFR, erdafitinib. Esta firma ciliogénica se asoció con una peor supervivencia libre de progresión (razón de riesgo de 2,28; p ajustada = 0,0098), incluso en el cáncer colorrectal en estadio temprano.
Además, la inhibición de los reguladores transcripcionales RFX2 y RFX3, que se encuentran aguas arriba del estado celular ciliogénico, atenuó la sensibilidad a erdafitinib. Los análisis masivos y de células individuales ortogonales en tejidos normales, primarios y metastásicos contextualizaron el programa ciliogénico a lo largo de una transición desde estados epiteliales canónicos hacia estados tumorales fetales y no canónicos, de forma concomitante con la remodelación relacionada con Wnt, la sobreexpresión de FGFR1/FGFR2 y la pérdida de la identidad epitelial intestinal. En conjunto, estos hallazgos definen un estado celular ciliogénico intrínseco al tumor como una característica de la progresión del CCR, lo que revela una oportunidad de reproposición de la terapia dirigida, estratificada por pacientes, más allá de los paradigmas actuales del tratamiento del CCR.
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