Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) han transformado el panorama terapéutico del cáncer colorrectal con deficiencia en la reparación de errores (dMMR); sin embargo, la resistencia primaria y adquirida siguen siendo desafíos importantes en la práctica clínica. Esta revisión propone una hipótesis de trabajo que conceptualiza la resistencia como un proceso que sigue una trayectoria evolutiva desde una perspectiva espacio-temporal dinámica: comenzando con la evasión inmunitaria temprana por parte de las células tumorales, progresando a través de una fase de inmunosupresión adaptativa y culminando en una resistencia metastásica avanzada caracterizada por la heterogeneidad espacial. Dentro de este marco, evaluamos críticamente las estrategias terapéuticas combinadas dirigidas a las señales de resistencia en cada etapa, incluyendo el bloqueo dual de los puntos de control inmunitario, los moduladores del microambiente tumoral, los nuevos anticuerpos bispecíficos y las vacunas de neoantígenos.
Además, enfatizamos que los futuros avances dependerán de la utilización de tecnologías de multiómica de una sola célula y transcriptómica espacial para desentrañar la heterogeneidad de la resistencia. Esto impulsará el desarrollo de terapias combinadas secuenciales dinámicas y personalizadas, que proporcionarán beneficios sostenidos para los pacientes.
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