La hipoxia reduce la expresión de la proteína LRIG1 inducida, a pesar de mantener la inducción del ARNm en organoides de cáncer colorrectal.

LRIG1 es un regulador negativo de la señalización de las tirosina quinasas receptoras (RTK) que promueve la supresión tumoral al inducir la degradación de EGFR y otras RTK.

Por lo tanto, se ha propuesto inducir la expresión de LRIG1 como una estrategia para limitar la supervivencia de las células cancerosas en condiciones de hipoxia.

Sin embargo, aún no está claro si la hipoxia en sí misma afecta la expresión de LRIG1. Aquí, investigamos cómo la hipoxia afecta la expresión y la abundancia de la proteína LRIG1 en conjuntos de datos de cáncer humano y en organoides de cáncer colorrectal. El análisis de los datos de The Cancer Genome Atlas en cánceres gastrointestinales y otros reveló una asociación inversa entre la expresión del ARNm de LRIG1 y una firma génica de hipoxia que persistió después del ajuste por la expresión génica global. Previamente, demostramos que la inhibición de BMPR induce LRIG1 y suprime el crecimiento de organoides de cáncer colorrectal a través de LRIG1.

En condiciones de hipoxia, esta inhibición del crecimiento en organoides de cáncer colorrectal se atenuó y la acumulación de la proteína LRIG1 se redujo a pesar de la inducción sostenida del ARNm. La proteína LRIG1, previamente inducida, disminuyó en 3 horas tras la exposición a la hipoxia en los organoides, y la LRIG1 expresada ectópicamente disminuyó de manera similar en las células HEK293. La inhibición farmacológica de HIF1 no previno la pérdida de la proteína LRIG1 en condiciones de hipoxia, mientras que la estabilización de HIF1 no la reprodujo en condiciones de normoxia, lo que sugiere una participación limitada de HIF1. La bafilomicina A1 restauró los niveles de proteína LRIG1, mientras que la cloroquina y el inhibidor del proteasoma MG132 no lo hicieron, lo que implica un proceso lisosomal sensible a la bafilomicina A1.

Cabe destacar que la disminución inducida por la hipoxia en LRIG1 no se acompañó de una disminución del EGFR total.

Estos hallazgos sugieren que la hipoxia limita la inducción de la proteína LRIG1, lo que podría restringir las estrategias que se basan en la inducción de LRIG1 en el tratamiento del cáncer.