Progreso en la investigación para predecir mutaciones del gen KRAS en cáncer colorrectal mediante el uso de radiómica y imagen médica multimodal.

El cáncer colorrectal (CCR), un tumor maligno altamente prevalente del sistema digestivo, se encuentra entre los principales tipos de cáncer en términos de incidencia y tasas de mortalidad a nivel mundial, representando el 10% de los nuevos casos de cáncer y las muertes relacionadas con el cáncer (^[1]). Constituye una seria amenaza para la salud humana. La investigación ha demostrado que el estado de mutación de genes como KRAS y BRAF, que están estrechamente asociados con el CCR, impacta directamente en los planes de tratamiento y el pronóstico de los pacientes (^[2], ^[3]). Desde 2015, las guías de la Red Integral Nacional del Cáncer (NCCN) en los Estados Unidos han recomendado claramente que se realice la genotipificación de la mutación del gen KRAS en el tejido tumoral para todos los pacientes con CCR metastásico sospechoso o confirmado (^[4]). La razón principal por la que las guías de la NCCN designan a KRAS como un punto de decisión para la terapia con inhibidores de EGFR en pacientes con CCR radica en su fuerte valor predictivo para la eficacia del tratamiento. Como molécula clave aguas abajo en la vía de EGFR, el KRAS mutado (KRAS MUT) activa continuamente la transducción de señales, lo que lleva a la resistencia intrínseca de los tumores a los inhibidores de EGFR. Al detectar el estado de KRAS, los clínicos pueden identificar con precisión las poblaciones que probablemente se beneficien, maximizando la eficacia del tratamiento. Estos hallazgos proporcionan una base científica para la medicina personalizada y sientan las bases para el desarrollo de fármacos dirigidos y estrategias de terapia combinada posteriores. Además, el gen KRAS no solo es uno de los genes mutados más críticos en el CCR (^[5]), sino que también está profundamente involucrado en la transducción de señales de EGFR, influyendo en el curso clínico del CCR en múltiples dimensiones, incluyendo la patogénesis, la progresión, el tratamiento clínico y el pronóstico del paciente (^[6]).

En el tratamiento clínico, el estado de mutación del gen KRAS es un determinante clave del efecto terapéutico de la terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR (^[7]). La investigación indica que más del 90% de los pacientes con CCR mutado en KRAS son resistentes a los fármacos dirigidos a nivel molecular, como el cetuximab (^[8]). En contraste, los pacientes con CCR avanzado con KRAS de tipo salvaje pueden beneficiarse significativamente de la terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR. En particular, para los pacientes con CCR de lado izquierdo, la combinación de quimioterapia y terapia dirigida puede prolongar significativamente la supervivencia global (^[9]). Además, el efecto de la quimioterapia preoperatoria en pacientes con mutación de KRAS es significativamente inferior al de los pacientes con KRAS de tipo salvaje, y la tasa de supervivencia global de estos pacientes es relativamente baja. Los datos clínicos muestran que aproximadamente el 40% de los pacientes con CCR tienen mutaciones de KRAS (^[10]). Esta característica es crucial para predecir la respuesta de los pacientes a la terapia con anticuerpos anti-EGFR, ya que los pacientes mutados a menudo responden mal a estos tratamientos (^[11]).

Aunque el examen histopatológico es actualmente el estándar de oro para la detección de genes, tiene importantes desventajas (^[12]). El proceso de detección no solo es invasivo y requiere mucho tiempo, sino que también plantea el riesgo de diseminación tumoral. Además, la heterogeneidad de los tejidos tumorales puede afectar la representatividad del muestreo, lo que limita la precisión de los resultados de las pruebas (^[13]). Debido a sus ventajas de ser no invasiva y permitir el monitoreo en tiempo real, la biopsia líquida ha demostrado potencial en la predicción de mutaciones del gen KRAS en el CCR. Sin embargo, la biopsia líquida tiene problemas como baja sensibilidad, rango de biopsia limitado y falta de estándares unificados, lo que restringe su promoción clínica. A la luz de esto, en los últimos años, si se pueden aprovechar modalidades de imagen no invasivas y holísticas para determinar los genotipos del CCR, específicamente para evaluar el estado de mutación de KRAS preoperatorio en pacientes con CCR, se ha convertido en un foco de investigación intensiva en los últimos años.

En los últimos años, las técnicas de imagen médica multimodal, como la TC, la RM y la PET, se han utilizado ampliamente en la evaluación preoperatoria de pacientes con CCR y han logrado resultados satisfactorios en la predicción del estado de mutación del gen KRAS (^[14]). Como tecnología emergente en el campo médico, la radiómica puede extraer abundante información de características de imágenes médicas multimodales, como las imágenes de TC, RM y PET, de manera eficiente, y se puede utilizar para separar cuantitativamente los cambios estructurales sutiles dentro de los tumores (^[15]). Se ha aplicado gradualmente a múltiples aspectos clínicos de los pacientes con CCR, incluyendo el diagnóstico preoperatorio, la planificación del tratamiento y la evaluación del pronóstico (^[16], ^[17]). Al explorar la relación potencial entre las características de la radiómica y las mutaciones genéticas en el CCR, los clínicos pueden utilizar la imagen médica multimodal para predecir si los pacientes tienen mutaciones genéticas específicas, proporcionando evidencia clave para el tratamiento personalizado posterior (^[18]).

Este estudio revisa sistemáticamente la investigación (2002-2024) sobre la predicción de la mutación de KRAS en el CCR utilizando la imagen multimodal y la radiómica. Comparamos los algoritmos de aprendizaje automático, las estrategias de selección de características y las métricas de validación, con un enfoque particular en el aprendizaje profundo frente a los modelos de radiómica convencionales. Analizamos las relaciones entre las tecnologías de imagen (TC, RM, PET) y las mutaciones de KRAS, resumimos la investigación existente y examinamos el papel de las características de la radiómica en los modelos de predicción.

Metodología del estudio

Este estudio empleó una metodología de búsqueda bibliográfica sistemática siguiendo las pautas PRISMA. La búsqueda abarcó publicaciones en inglés desde enero de 2002 hasta diciembre de 2024 en cuatro bases de datos principales: PubMed, Web of Science, ScienceDirect y SpringerLink. Se implementó una estrategia de búsqueda integral que combinó términos de encabezados de materia médica (MeSH) y palabras clave de texto libre, siendo la consulta de búsqueda principal ("cáncer colorrectal" O "CCR") Y ("KRAS" O "homólogo del oncogén del sarcoma de rata de Kirsten") Y ("radiómica" O "análisis de textura" O "biomarcadores de imagen" O "TC" O "RM" O "PET" O "imagen multimodal"). La búsqueda inicial arrojó 258 publicaciones que se sometieron a una selección jerárquica según los siguientes criterios: (1) Criterios de selección preliminar: tipo de estudio: investigación original o metaanálisis; tamaño de la muestra: ≥20 casos; documentación de métodos específicos de detección de mutaciones de KRAS; (2) criterios de selección refinados: descripción detallada de la metodología de extracción de características de radiómica; métricas de validación de modelos informadas (AUC, sensibilidad, etc.); y especificación de los parámetros de adquisición de imágenes. Después de la eliminación de duplicados utilizando EndNote X9, dos investigadores independientes revisaron los títulos y resúmenes, y cualquier discrepancia se resolvió mediante un tercer revisor (Tabla 1). A través de un análisis multidimensional, este estudio tuvo como objetivo investigar sistemáticamente los desafíos científicos críticos en la predicción del estado de mutación de KRAS en pacientes con CCR utilizando características de radiómica y tecnologías de imagen médica multimodal, y busca proporcionar apoyo teórico para optimizar los protocolos de diagnóstico clínico temprano y desarrollar estrategias de tratamiento personalizado para pacientes con CCR, con el objetivo final de mejorar los resultados clínicos.

Arquitectura del sistema de trabajo de radiómica

En 2012, Lambin et al. propusieron por primera vez el concepto de radiómica (^[37]). Los tumores tienen fenotipos complejos y alta heterogeneidad, que se reflejan en diferentes modalidades de imagen. Con la ayuda de la tecnología de radiómica (^[38]), se pueden extraer características de imagen multidimensionales de imágenes médicas de manera eficiente, y se puede realizar un análisis cuantitativo de los cambios fisiopatológicos en los tumores, lo que permite una comprensión en profundidad de las características del tumor. Como campo interdisciplinario emergente en el campo de la medicina de precisión (^[39]), la radiómica ha recibido una amplia atención en los últimos años. Su objetivo principal es utilizar la tecnología de extracción de características de alto rendimiento para extraer una gran cantidad de biomarcadores potenciales de datos de imágenes médicas como TC, RM y PET/TC, facilitando el diagnóstico y tratamiento precisos de enfermedades (^[40]). El análisis en profundidad de las imágenes médicas por la radiómica se logra a través de los siguientes tres pasos clave:

Extracción de características multidimensionales

Se realizan operaciones de preprocesamiento, como la eliminación de ruido, el registro y la segmentación, en las imágenes médicas de acuerdo con protocolos estandarizados (^[41]). Sobre esta base, se extraen sistemáticamente características de imagen multidimensionales. Las características morfológicas reflejan la forma geométrica macroscópica de los tumores a través de parámetros como el volumen y el área de la superficie. Las características de textura analizan los patrones de distribución espacial de los píxeles en las imágenes utilizando matrices de concurrencia de niveles de gris y matrices de longitud de ejecución. Las características del histograma describen las características de distribución de los valores de escala de grises de la imagen utilizando indicadores estadísticos como la asimetría y la curtosis. Las características de modelo de orden superior capturan las estructuras complejas de las imágenes utilizando algoritmos como la dimensión fractal y la transformada wavelet (^[42]). Estas características de alto rendimiento pueden reflejar de manera integral y meticulosa la heterogeneidad espacial de los tumores (^[43]).

Estandarización de datos y reducción de dimensionalidad

Las imágenes médicas adquiridas por diferentes dispositivos varían en los parámetros de imagen, la resolución, etc., lo que puede afectar la precisión de los resultados del análisis. Por lo tanto, se utilizan métodos de estandarización como la puntuación Z, la normalización min-max y la normalización máxima absoluta para eliminar las diferencias relacionadas con el dispositivo (^[44]). Posteriormente, se combinan algoritmos como el análisis de componentes principales (PCA) y el operador de reducción y selección absoluta mínima (LASSO) para examinar los datos de características de alta dimensión, eliminar las características redundantes e irrelevantes y seleccionar las características clave más relevantes para el objetivo de la investigación, sentando una base sólida para la construcción de modelos posteriores.

Construcción y validación de modelos

Utilizando las características de alta calidad seleccionadas, se aplican varios modelos estadísticos para examinar aún más las características principales estrechamente relacionadas con los resultados esperados, mejorando así la precisión de la predicción del modelo. Por ejemplo, cuando se construye un modelo para asociar las características de la imagen con los problemas clínicos, la máquina de vectores de soporte (SVM) puede manejar eficazmente los problemas de clasificación no lineales y funciona bien con datos de muestra pequeña (^[45]). Un bosque aleatorio (RF) mejora la estabilidad y la capacidad de generalización de un modelo mediante la integración de múltiples árboles de decisión y es adecuado para datos de alta dimensión (^[46]). El algoritmo de los vecinos más cercanos es simple e intuitivo, se clasifica en función de la distancia entre las muestras y no tiene requisitos especiales para la distribución de datos (^[47]). La regresión logística, con su buena interpretabilidad, se utiliza ampliamente en la predicción del riesgo de enfermedades. Después de la construcción del modelo, también se utilizan métodos como la validación cruzada y el análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC) para evaluar exhaustivamente el rendimiento del modelo para garantizar su fiabilidad y eficacia.

Extracción de características multidimensionales

Se realizan operaciones de preprocesamiento, como la eliminación de ruido, el registro y la segmentación, en las imágenes médicas de acuerdo con protocolos estandarizados (^[41]). Sobre esta base, se extraen sistemáticamente características de imagen multidimensionales. Las características morfológicas reflejan la forma geométrica macroscópica de los tumores a través de parámetros como el volumen y el área de la superficie. Las características de textura analizan los patrones de distribución espacial de los píxeles en las imágenes utilizando matrices de concurrencia de niveles de gris y matrices de longitud de ejecución. Las características del histograma describen las características de distribución de los valores de escala de grises de la imagen utilizando indicadores estadísticos como la asimetría y la curtosis. Las características de modelo de orden superior capturan las estructuras complejas de las imágenes utilizando algoritmos como la dimensión fractal y la transformada wavelet (^[42]). Estas características de alto rendimiento pueden reflejar de manera integral y meticulosa la heterogeneidad espacial de los tumores (^[43]).

Estandarización de datos y reducción de dimensionalidad

Las imágenes médicas adquiridas por diferentes dispositivos varían en sus parámetros de imagen, resolución, etc., lo que puede afectar la precisión de los resultados del análisis. Por lo tanto, se utilizan métodos de estandarización como la puntuación Z, la normalización min-max y la normalización máxima absoluta para eliminar las diferencias relacionadas con el dispositivo (^[44]). Posteriormente, se combinan algoritmos como el análisis de componentes principales (PCA) y el operador de reducción y selección de la menor magnitud absoluta (LASSO) para analizar datos de características multidimensionales, eliminar características redundantes e irrelevantes y seleccionar las características clave más relevantes para el objetivo de la investigación, sentando así una base sólida para la construcción de modelos posteriores.

Construcción y validación del modelo

Utilizando las características de alta calidad seleccionadas, se aplican varios modelos estadísticos para analizar aún más las características principales estrechamente relacionadas con los resultados esperados, mejorando así la precisión de la predicción del modelo. Por ejemplo, cuando se construye un modelo para asociar las características de la imagen con los problemas clínicos, la máquina de vectores de soporte (SVM) puede manejar eficazmente los problemas de clasificación no lineales y funciona bien con datos de muestra pequeños (^[45]). Un bosque aleatorio (RF) mejora la estabilidad y la capacidad de generalización de un modelo mediante la integración de múltiples árboles de decisión y es adecuado para datos multidimensionales (^[46]). El algoritmo de los k vecinos más cercanos es simple e intuitivo, se clasifica en función de la distancia entre las muestras y no tiene requisitos especiales para la distribución de los datos (^[47]). La regresión logística, con su buena interpretabilidad, se utiliza ampliamente en la predicción del riesgo de enfermedades. Después de la construcción del modelo, también se utilizan métodos como la validación cruzada y el análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC) para evaluar exhaustivamente el rendimiento del modelo y garantizar su fiabilidad y eficacia.

Avances en la predicción de las mutaciones del gen KRAS en el CCRC mediante TC

La TC se ha convertido en el principal método de exploración para los pacientes con CCRC debido a sus múltiples ventajas, como la velocidad de imagen rápida, la alta resolución de la imagen, la imagen multiplanar, la alta resolución de la densidad y la amplia gama de aplicaciones. Las directrices de la NCCN también recomiendan la TC como la exploración de imagen preferida para el CCRC en la práctica clínica (^[48]). Actualmente, la TC de textura se ha utilizado para evaluar la relación entre las mutaciones de KRAS y el CCRC.

Basándose en la tecnología de TC espectral, Cao y su equipo de investigación han realizado exploraciones en profundidad sobre el CCRC preoperatorio (^[27]). Este equipo identificó múltiples parámetros de TC espectral en el área del tumor, proporcionando evidencia clave para la predicción eficaz del estado de mutación del gen KRAS. Y descubrió que la pendiente de la fase arterial k, el número atómico efectivo de la fase arterial, la concentración de yodo normalizada de la fase venosa (NIC), la relación del valor de mejora del segmento hepático en la fase arterial con el valor de mejora general del hígado (relación ATL/LTL) y el índice de fracción de perfusión (PFI) son todos predictores independientes significativos de las mutaciones de KRAS. Basándose en estos predictores independientes, se ha desarrollado un modelo nomográfico, con el área bajo la curva de características operativas del receptor (AUC) que alcanza los 0,848, lo que indica un buen rendimiento de calibración. Proporciona una herramienta de predicción preoperatoria fiable para la práctica clínica. Yang realizó un estudio retrospectivo en 117 pacientes con CCRC (^[36]). Los investigadores extrajeron sistemáticamente 346 características radiómicas de las imágenes de TC de la fase venosa portal de los tumores primarios de los pacientes. Al mismo tiempo, se realizó un análisis univariado para evaluar las asociaciones entre las mutaciones del gen KRAS y los antecedentes clínicos de los pacientes, el estadio del tumor y la diferenciación histológica. Construyeron un modelo de características radiológicas utilizando el algoritmo RELIEFF y la máquina de vectores de soporte, y encontraron una correlación significativa entre las características radiómicas y la mutación del gen KRAS (P