DuoBody®-FAPαxDR4 es un nuevo agonista de DR4 que induce una potente actividad antitumoral a través de la apoptosis mediada por la transactivación de DR4 dependiente de FAPα.

Objetivo. La agonización del receptor de muerte (DR) es una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer, pero el éxito clínico ha sido limitado por una eficacia insuficiente y/o toxicidad fuera del objetivo, en particular hepatotoxicidad. Planteamos la hipótesis de que restringir la activación de DR4 al microambiente tumoral podría mejorar tanto la eficacia terapéutica como la seguridad. La proteína de activación de fibroblastos alfa (FAPα) se sobreexpresa en los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) dentro del estroma tumoral de varios cánceres sólidos, lo que la convierte en un objetivo atractivo para la activación condicional de DR4 en las células tumorales.

Diseño experimental. DuoBody-FAPαxDR4 es un anticuerpo bispecífico IgG1 silenciado en la región Fc que se une a DR4 en las células tumorales y a FAPα en los CAFs. Se evaluó la actividad funcional de DuoBody-FAPαxDR4 en líneas celulares tumorales y en organoides derivados de pacientes con carcinoma colorrectal (CRC) mediante ensayos de viabilidad y de reportero bioluminiscente. La toxicidad se evaluó utilizando esferoides de hígado humano primario in vitro.

In vivo, se evaluó la actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto derivados de pacientes (PDX) y en modelos de metástasis multiorgánicas espontáneas mediante la implantación de organoides derivados de CRC en el ciego. Resultados. DuoBody-FAPαxDR4 se localizó en la interfaz entre los fibroblastos y las células tumorales, donde indujo la activación condicional de la caspasa-8 y la citotoxicidad en las células tumorales que expresaban DR4, al tiempo que preservaba los fibroblastos. DuoBody-FAPαxDR4 no indujo citotoxicidad en los esferoides de hígado humano primario.

In vivo, DuoBody-FAPαxDR4 demostró una potente actividad antitumoral en los modelos PDX y en los modelos de ratón de metástasis multiorgánicas de CRC. Conclusiones. DuoBody-FAPαxDR4 es un nuevo anticuerpo bispecífico que activa condicionalmente DR4 en las células cancerosas exclusivamente en presencia de células que expresan FAPα, lo que da como resultado una apoptosis dirigida y actividad antitumoral.

Estos hallazgos respaldaron el inicio de un ensayo clínico de primera administración en humanos en pacientes con tumores sólidos.