Los mecanismos de resistencia a los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) en el cáncer colorrectal (CRC) con estabilidad de microsatélites (MSS) tienen tres niveles interconectados, que proporcionan información para guiar diferentes estrategias de biomarcadores. Existe una necesidad clínica importante, ya que las tasas de respuesta objetiva siguen siendo inferiores al 10 %. Proponemos un modelo de estratificación de biomarcadores basado en la utilidad clínica. Las mutaciones de POLE/POLD1, recomendadas por las Guías de Práctica Clínica en Oncología del NCCN para el cáncer de colon (versión 1.2025), representan verdaderos indicadores genómicos "sólidos".
Si bien el beneficio de los regímenes combinados que contienen ICIs fue predicho por el Immunoscore-IC en el ensayo AtezoTRIBE, el estudio ANICCA de clase II cuestionó recientemente el valor de la monoterapia anti-PD-1. Los defectos en la reparación de la recombinación homóloga (HRR), la cinética del ctDNA y la subtipificación de CMS1 muestran resultados prometedores, pero deben validarse de forma prospectiva. El TMB, sin embargo, no ha demostrado un valor consistente como biomarcador único, y los MSI, como las firmas transcriptómicas o los puntajes combinados positivos de PD-L1, no han demostrado ser útiles. Las perspectivas futuras incluyen algoritmos multiómicos que integran la elaboración de perfiles inmunitarios y los determinantes del estroma, enfoques de sensibilización dirigidos al hígado y el monitoreo en serie del ctDNA de la resistencia adquirida como estrategias viables para una mayor selección de pacientes.
Estos datos, en conjunto, allanan el camino para alejarse del paradigma del "tumor frío" y avanzar hacia pruebas dinámicas e integradas del huésped para la inmunoterapia de precisión en el CRC MSS. Existen tres niveles de resistencia a los ICIs en el CRC MSS: defectos intrínsecos, barreras microambientales y privilegio inmunitario metastásico, y cada uno tiene diferentes implicaciones para los biomarcadores. Proponemos una estratificación con utilidad clínica. Las mutaciones de POLE/POLD1 son marcadores genómicos "sólidos" según el NCCN.
El Immunoscore-IC puede predecir los beneficios de la combinación, pero no de la monoterapia. Los defectos de HRR, la cinética del ctDNA y la subtipificación de CMS1 requieren validación prospectiva. El TMB, la firma similar a MSI y el CPS de PD-L1 no tienen valores consistentes. Las innovaciones incluyen la integración multiómica, la sensibilización dirigida al hígado y el monitoreo de la resistencia del ctDNA.
Estos resultados sugieren que la necesidad de un único marcador debe reemplazarse por enfoques dinámicos e integrados del huésped para la inmunoterapia de precisión.
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