La distribución del piruvato define un nicho metabólico inmunosupresor en el cáncer colorrectal.

Objetivo. El cáncer colorrectal (CCR) reprograma el metabolismo de la glucosa, desviando el piruvato de la oxidación mitocondrial hacia la exportación de lactato. La forma en que se organiza esta decisión de partición entre los diferentes tipos de células y en el espacio tisular, y cómo se relaciona con los programas inmunitarios, aún no se ha determinado. Métodos.

Definimos un índice de partición del piruvato (IPP) como la diferencia entre una rama oxidativa (MPC1, MPC2, PDHA1, PDHB, DLAT, DLD, PDHX) y una rama de exportación (LDHA, LDHB, SLC16A1, SLC16A3, SLC16A7), y lo calculamos en TCGA COADREAD (n = 592), GSE39582 (n = 579), dos atlas de células individuales (370.115 y 63.689 células), 13 secciones de Visium y una cohorte exploratoria de inmunoterapia del carcinoma urotelial (IMvigor210, n = 298). Resultados. El IPP fue más bajo en los tumores con inestabilidad de microsatélites (MSI) (p de Mann-Whitney = 3,8 x 10^-9) y se asoció inversamente con la supervivencia global (p de log-rank = 1,2 x 10^-4). Las células epiteliales fueron el compartimento más oxidativo (mediana +0,058) y las células mieloides el más propenso a la exportación (-0,171; p de Kruskal [~] 0), lo que se reprodujo de forma independiente; el epitelio con deficiencia de MMR (dMMR) presentaba intrínsecamente un cambio hacia la exportación (-0,012 frente a +0,076 frente a +0,192 para dMMR, pMMR y normal).

Espacialmente, el IPP no fue aleatorio (el I de Moran fue significativo en 12/13 secciones), y los puntos con bajo IPP se enriquecieron con macrófagos SPP1+, miofibroblastos y células plasmáticas, pero no con factores de células T CD8+. Los tumores con bajo IPP mostraron aumentos coordinados en los programas de puntos de control inmunitarios, mieloides y Treg (rho del punto de control = -0,262), y la perturbación de la red identificó a LDHA como el centro. Conclusiones. La partición del piruvato está organizada celular y espacialmente en el CCR y define un nicho inmunosupresor mieloides-estromal.

Dado que los tumores MSI (los que mejor responden a la inmunoterapia del CCR) tuvieron el IPP más bajo, la relación entre el IPP y la respuesta parece ser específica del tipo de cáncer y requiere validación en cohortes de CCR.