Las células TAM SPP1(+) impulsan la tumorigénesis del cáncer colorrectal a través de una interacción metabólico-inmunitaria orquestada por ARG2.

El aumento de la incidencia del cáncer colorrectal (CCR) y las opciones terapéuticas limitadas ponen de manifiesto la urgente necesidad de definir los factores que impulsan su progresión. El subconjunto de macrófagos asociados al tumor (MAT) SPP1+, identificado mediante transcriptómica unicelular, es una población funcionalmente dominante que va más allá del paradigma clásico M1/M2. En el presente estudio, analizamos los mecanismos moleculares por los que los MAT SPP1+ reprograman la progresión tumoral y determinamos si la microbiota intestinal regula este proceso en el cáncer colorrectal. Mediante una estrategia multiparamétrica que integra muestras clínicas, modelos murinos y líneas celulares de CCR, descubrimos que los MAT SPP1+ aumentan progresivamente durante la evolución del CCR y presentan interacción cruzada con las células epiteliales malignas, y su abundancia se asocia con un peor pronóstico clínico.

El análisis integrativo revela una correlación positiva significativa entre la expresión de SPP1 y ARG2.

Además, el SPP1 derivado de los MAT se une a CD44 en las células de CCR para inducir la expresión de ARG2. A nivel mecanístico, ARG2 facilita la interacción entre USP10 y c-Myc para desubiquitinar y estabilizar c-Myc, lo que transactiva la enzima glucolítica HK2, impulsando el metabolismo de Warburg que alimenta la proliferación de las células de CCR.

Además, el ARG2 secretado por las células de CCR es internalizado por los MAT, que a su vez aumentan la expresión de SPP1, creando un circuito de retroalimentación positiva que impulsa un microambiente pro-tumorigénico. En particular, Bifidobacterium longum reduce la expresión de CD44 en las células tumorales, interrumpiendo así el eje SPP1-ARG2 y atenuando la progresión del CCR.

Estos hallazgos identifican el circuito SPP1-ARG2 como un objetivo terapéutico y proponen B. longum como una terapia adyuvante de precisión derivada del microbioma para la supresión del CCR.