Bloquear el receptor de hidrocarburos aromáticos remodela la interacción entre las células mieloides y las células T y mejora la respuesta al anti-PD-1 en el microambiente tumoral.

La supresión inmune asociada al metabolismo del cáncer sigue siendo una barrera importante para lograr respuestas terapéuticas duraderas. La indolamina-2,3-dioxigenasa 1 se ha investigado como un objetivo terapéutico, pero la supresión incompleta de la vía ha limitado el éxito clínico. Dado que el receptor de hidrocarburos aromáticos es un factor de transcripción activado por ligandos y un efector aguas abajo del metabolismo del triptófano, investigamos cómo la señalización del receptor de hidrocarburos aromáticos en las células mieloides moldea el microambiente inmunitario tumoral y si su inhibición puede restaurar la inmunidad antitumoral. Se utilizaron ratones con eliminación condicional del receptor de hidrocarburos aromáticos, dirigidos a las células dendríticas o a los macrófagos, para evaluar los efectos de la ablación genética del receptor de hidrocarburos aromáticos.

La inhibición farmacológica se evaluó utilizando DA-4505 en modelos sinérgicos de cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y cáncer de mama, y en un modelo de xenoinjerto derivado de pacientes humanos refractario a los inhibidores de los puntos de control inmunitario. La eficacia terapéutica se evaluó sola o en combinación con terapia anti-proteína de muerte celular programada 1, quimioterapia o cirugía. El crecimiento tumoral, la supervivencia, la metástasis y la remodelación inmune se analizaron mediante citometría de flujo, inmunohistoquímica multiplex, secuenciación de ARN de una sola célula, perfilado de citocinas y conjuntos de datos de tumores humanos. La depleción condicional del receptor de hidrocarburos aromáticos en macrófagos y células dendríticas mejoró la activación inmune innata y adaptativa, aumentó las células T productoras de interferón-γ y fortaleció la inmunidad antitumoral.

En modelos de tumores en ratones, el bloqueo farmacológico del receptor de hidrocarburos aromáticos mejoró la quimiotaxis y los programas de activación de los macrófagos, promovió la polarización de macrófagos tipo M1, aumentó las células T CD8⁺ productoras de interferón-γ y redujo las células T reguladoras y las células supresoras mieloides polimorfonucleares. Estos cambios promovieron una activación robusta de las células T y un control tumoral duradero. La inhibición del receptor de hidrocarburos aromáticos sinergizó aún más con la quimioterapia, la cirugía y el bloqueo de los puntos de control inmunitario, lo que condujo a la expansión de las poblaciones de células T efectoras y de memoria y a respuestas antitumorales sostenidas. En un modelo de cáncer de pulmón humanizado, el bloqueo del receptor de hidrocarburos aromáticos aumentó la infiltración intratumoral de células T CD8⁺ y los programas de memoria citotóxica, al tiempo que redujo el enriquecimiento de células T reguladoras.

En los conjuntos de datos de tumores humanos, los macrófagos positivos para el receptor de hidrocarburos aromáticos se correlacionaron con la infiltración de células T FOXP3⁺, y las firmas de células T asociadas a una mayor inhibición del receptor de hidrocarburos aromáticos se asociaron con una mejor supervivencia de los pacientes.