La remodelación inmune específica del sitio tumoral subyace a la resistencia al bloqueo dual de los puntos de control inmunitario en el cáncer colorrectal metastásico.

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) tienen una eficacia limitada en el cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con reparación del desajuste de apareamiento eficiente y estabilidad de microsatélites (pMMR/MSS), y las metástasis hepáticas surgen como un determinante dominante de la resistencia. No está claro si esto refleja un fracaso en la activación de la inmunidad antitumoral o un fracaso en la dirección de la misma. Investigamos esto en el ensayo de fase II SERPENTINE, que consistió en un bloqueo dual de PD-L1 y CTLA-4, integrando perfiles transcriptómicos de células individuales y de receptores de células T (TCR) obtenidos de biopsias metastásicas pretratamiento y durante el tratamiento (388.196 células; 95.617 clonotipos), junto con una secuenciación profunda de TCR de muestras de sangre periférica correspondientes (57.902.418 clonotipos). En el mCRC MSS, el beneficio clínico se limitó a los pacientes sin metástasis hepáticas, mientras que todos los pacientes con metástasis hepáticas progresaron.

El ICI dual indujo una activación sistémica de las células T, independientemente del sitio metastásico, movilizando clones expandidos por la terapia que se dirigieron tanto a las lesiones pulmonares como a las hepáticas, pero el destino de esta respuesta se determinó a nivel local. En las metástasis pulmonares, los clones específicos de la terapia se concentraron en estados de células T CD8+ tumorales, proliferativas y residentes en el tejido. En las metástasis hepáticas, la misma activación se dispersó: se expandieron las células T reguladoras y las poblaciones mieloides supresoras, los repertorios de TCR se diversificaron y las redes de genes de células T asociadas con el agotamiento se fragmentaron. El análisis de coexpresión entre diferentes linajes reveló además que la proliferación tumoral aumentó en paralelo con los programas de células T CD8+ citotóxicas, lo que indica una participación efectora que no logra restringir el crecimiento tumoral.

Estos hallazgos muestran que la resistencia al ICI en las metástasis hepáticas surge de una mala dirección específica del tejido de la activación inmune, alejándola de una inmunidad antitumoral productiva, lo que identifica la coordinación multicelular de la respuesta inmune en el microambiente metastásico como un determinante de la eficacia terapéutica.