Mejora de la inmunoterapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal localmente avanzado mediante un sistema hidroquel inyectable termosensible con inmunomodulación de macrófagos a través de múltiples vías.

La cirugía convencional para el cáncer colorrectal localmente avanzado (LARC) presenta desafíos, como la dificultad para preservar el esfínter y las altas tasas de recurrencia. La inmunoterapia neoadyuvante ofrece una solución prometedora para abordar este desafío clínico al reducir la carga tumoral preoperatoria y activar la memoria inmunitaria.

Sin embargo, el beneficio sigue siendo limitado para la mayoría de los pacientes, que presentan el subtipo pMMR/MSS, un denominado "tumor inmunosupresor".

Por lo tanto, desarrollamos un hidrogel termosensible inyectable (OXA/αCD47/CpG@PLEL) que, tras una inyección transanal mínimamente invasiva, logra una localización precisa y una liberación sostenida in situ de oxaliplatino (OXA), anticuerpo anti-CD47 (αCD47) y oligodeoxinucleótidos CpG en el sitio tumoral para la inmunoterapia neoadyuvante del LARC. El OXA liberado indujo la muerte inmunogénica de las células cancerosas, acompañada de la exposición de la señal de "cómeme" de calreticulina a los macrófagos, mientras que αCD47 bloqueó la vía CD47-SIRPα de "no me comas" entre las células cancerosas y los macrófagos, y el CpG activó aún más los macrófagos. Estos efectos mejoraron sinérgicamente la fagocitosis por los macrófagos, mientras que la combinación de αCD47 y CpG promovió la polarización de tipo M1 de los macrófagos. En un modelo de ratón ortotópico de LARC medio-inferior, una única dosis preoperatoria de este hidrogel mejoró eficazmente la actividad antitumoral de los macrófagos.

Además, promovió la maduración de las células dendríticas y la posterior respuesta sistémica de las células T CD8+. Este enfoque de triple acción redujo significativamente la carga tumoral y, a su vez, facilitó la resección quirúrgica, minimizó el daño a los órganos y suprimió la recurrencia postoperatoria, lo que culminó en una prolongación notable de la supervivencia. Lo que es más importante, los ratones libres de tumores tras el tratamiento inicial resistieron la reexposición al tumor, lo que se acompañó de un aumento de las células T de memoria efectoras. Este hidrogel termosensible inyectable con inmunomodulación de macrófagos multipatogénica puede mejorar las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas a través de una intervención mínimamente invasiva, una administración precisa de fármacos y una regulación a largo plazo, lo que representa una posible estrategia de inmunoterapia neoadyuvante sinérgica para el LARC.