Una red fenólica bimetálica que elimina el H(2)S induce una reprogramación metabólica para sensibilizar el cáncer colorrectal a la cuproptosis y a la ferroptosis.

El tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) se ve gravemente obstaculizado por el microambiente rico en sulfuro de hidrógeno (H2S) y la desregulación metabólica, caracterizados por el efecto Warburg y las altas concentraciones de glutatión (GSH). En el presente estudio, diseñamos una nanoplattaforma fenólica bimetálica (ZCTDFe, cargada con doxorrubicina) para eliminar el H2S endógeno e inducir la reprogramación metabólica, sensibilizando los tumores a los procesos asociados a la cuproptosis y la ferroptosis, al tiempo que se integra la terapia fototérmica (PTT) y la quimioterapia. Mediante una estrategia de "grabado-coordinación", ZCTDFe eliminó eficazmente el H2S (75,2%) y promovió la formación de CuS en condiciones celulares libres de sulfuro, mientras que el análisis intracelular TEM-EDS reveló depósitos que contienen Cu-S, lo que concuerda con la reacción de eliminación. El análisis del flujo extracelular de Seahorse reveló una respuesta bioenergética bifásica, caracterizada por una reducción temprana de la actividad glucolítica acompañada de un aumento de la participación de la respiración mitocondrial, seguida de un deterioro posterior de la respiración mitocondrial y la función glucolítica.

Esta participación temprana en la respiración puede aumentar la susceptibilidad celular al estrés proteotóxico dependiente del cobre que involucra a las proteínas asociadas al ciclo de Krebs lipoiladas. Estos cambios metabólicos y moleculares se acompañaron de una oligomerización anormal de la DLAT y de la pérdida de proteínas del grupo Fe-S, lo que apoya la participación del estrés proteotóxico asociado a la cuproptosis. Mientras tanto, el centro bimetálico inicia reacciones tipo Fenton y mejora el agotamiento del GSH, debilitando así la defensa antioxidante GSH/GPX4 y promoviendo la peroxidación lipídica asociada a la ferroptosis. Los experimentos de rescate farmacológico respaldaron una interacción sinérgica entre los procesos asociados a la cuproptosis y la ferroptosis dentro de la respuesta citotóxica multimodal general.

Las evaluaciones in vitro e in vivo confirmaron su potente eficacia antitumoral. La nanoplattaforma logró una marcada inhibición del crecimiento tumoral en el modelo de CCR sin toxicidad sistémica evidente durante el período de observación a corto plazo.