Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) pueden inducir respuestas clínicas duraderas; sin embargo, las relaciones entre el microbioma intestinal, la función microbiana, el metabolismo intestinal y la inmunidad del huésped aún no se han dilucidado por completo. Realizamos un perfilado multi-ómico longitudinal exhaustivo de un único paciente con cáncer colorrectal metastásico en el hígado durante la terapia con ICIs y con regresión tumoral sostenida. Se analizaron once muestras fecales seriadas, obtenidas a lo largo de aproximadamente 7,3 meses, mediante secuenciación de ARNr 16S, metatranscriptómica microbiana, metabolómica, lipidómica y perfilado inmunitario del ARN del huésped en las heces, y se correlacionaron con imágenes clínicas seriadas. Una importante transición del ecosistema intestinal acompañó a la aparición de la respuesta clínica.
La abundancia microbiana y la actividad transcripcional fueron frecuentemente discordantes, lo que demuestra que el perfilado composicional por sí solo no captura completamente la dinámica microbiana. El análisis funcional resuelto por taxón reveló estados microbianos secuenciales en lugar de una única configuración asociada a la respuesta. La pérdida de las funciones asociadas a Bacteroides/Fusobacterium en las primeras etapas se acompañó de una remodelación de las purinas/esfingolípidos y cambios en las firmas inmunitarias asociadas a las células mieloides. En T5, un programa transitorio de carbohidratos/fermentación de Bifidobacterium coincidió con la remodelación del lactato/indol-3-lactato y amplios cambios inmunitarios en las células T adaptativas, de memoria/regulatorias, mucosas y B.
En T6, la marcada aparición transcripcional de Clostridium y la activación de la vía de los lípidos/coenzima A coincidieron con la remodelación de los ácidos grasos/lisofosfolípidos y una configuración inmunitaria distinta. La reconstrucción histórica de HUMAnN, utilizando los recursos originales UniRef90 y MetaCyc, confirmó el apoyo específico del taxón y asociado a la reacción para las familias de genes de los programas funcionales priorizados.
Estos hallazgos definen una sucesión microbiana metabólica inmunitaria ordenada temporalmente durante la respuesta a los ICIs. Aunque este diseño de N=1 no puede establecer la generalización a la población, el perfilado multi-ómico denso dentro de un mismo individuo resuelve los estados funcionales transitorios que quedan ocultos en los análisis transversales y genera hipótesis comprobables para cohortes prospectivas más amplias y estudios personalizados de la respuesta a los ICIs.
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